喉,下咽,直肠三重复癌1例

林珍珍 汪文晓 赵小康 杨中目 汤 未 杨玲玲 劳 琪 魏丁维

患者，男性，67岁，因“反复声嘶两月，加重1周”于2018年11月12日入院。追溯病史，患者于2015年2月6日确诊为“直肠癌(pT3NOMO，ⅡA期)”，已行手术治疗。专科检查：右侧声带前中1/3处广基新生物隆起，表面可见白色角化物，左侧声带正常，双侧声带运动可，闭合欠佳；
双侧梨状窝积液。辅助检查,电子喉镜窄带成像(narrow band imaging, NBI)模式：角化物覆盖区血管不可见，周围血管形态规整。嗓音分析：嗓音轻度不规则、总体严重程度为轻度。见图1。可见嗓音轻度不规则；
右侧声带前中1/3处新生物隆起，表面白色角化物覆盖。考虑喉角化症。于2018年11月13日在全麻下经显微支撑喉镜行右声带新生物切除术。

注：A为嗓音分析；
B为电子喉镜白光模式；
C为电子喉镜窄带模式。

术后病理：右声带鳞状细胞癌。免疫组化：34 β E12(+)，P63(+)，KI-67(+20%)，P53(-)，增殖细胞核抗原(proliferative cell nuclear antigen,PCNA)(+40%)。见图2A。

注:A为右声带术后病理；
B为右梨状窝活检。

进一步查喉增强CT：右侧梨状窝软组织影，邻近甲状软骨受侵，增强后强化，右侧声带呈术后改变。见图3。

图3 喉增强CT

复查喉镜：右侧梨状窝前壁、内侧壁菜花样新生物，直径约1.5 cm，边界清，NBI模式下见可疑增粗血管，呈斑点状。见图4。予活检，结果：右侧梨状窝鳞状细胞癌。见图2B。进一步完善胃镜、胸部CT、腹部CT及淋巴结彩超等检查排除其他部位肿瘤。

注：A为右梨状窝菜花样新生物，直径约1.5 cm，边界尚清；
B为NBI模式下见可疑增粗血管，呈斑点状；
C为右侧声带呈术后改变(白光模式)；
D为右侧声带呈术后改变(NBI模式)。

于2018年11月20日在全麻下行气管切开术+右侧选择性颈淋巴结清扫术(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区)+右侧梨状窝及右侧垂直半喉切除+修复术。术后病理诊断：右侧下咽低分化鳞状细胞癌伴坏死，未侵犯软骨组织；
喉部见鳞状上皮重度不典型增生，未侵犯甲状软骨；
切缘未见肿瘤残留；
送检淋巴结未见转移。见图5。最终明确诊断：①喉癌(T1N0M0)；
②下咽癌(T1N0M0)；
③直肠癌术后。于术后第16天复查电子喉镜。见图6。

图5 喉癌、梨状窝癌术后病理(HE染色，×400)

图6 术后第16天复查电子喉镜

术后常规放疗；
术后半年查电子喉镜，术腔上皮化良好，喉腔无狭窄，NBI模式下未见异常信号。见图7。随访3年未见复发。

图7 术后6个月复查电子喉镜

喉癌、下咽癌、直肠癌三重复癌极罕见，相关研究少，临床诊疗存在较高难度。重复癌[1]又称多原发癌，其特点为至少有两种恶性肿瘤，来自不同器官或组织，发病时间可相同，亦可有先后；
每一种肿瘤分别具有其独特的病理形态；
可明确排除转移癌可能。重复癌可根据发病时间分为同时性重复癌和异时性重复癌，同时性重复癌指不同肿瘤诊断间隔时间不超过半年，超过半年则归为异时性重复癌[2]。本例为三重癌，首发癌为直肠癌，距此次诊断喉癌、下咽癌间隔时间为45个月；
喉癌与下咽癌属同时性重复癌，喉癌、下咽癌与直肠癌属异时性重复癌。

有学者[3]报道重复癌的发生与化疗相关。本例患者自2015年行直肠癌手术后，确有行常规化疗。目前用于化疗的药物主要包括抗癌烷化剂、抗癌抗生素、抗癌金属化合物等。本例患者直肠癌术后化疗方案不详，但化疗多涉及数种药物的联合使用，不能排除化疗药物导致二次肿瘤发生的可能。国际癌症研究中心(International agency for research on cancer，IARC)认为化疗药物烷化剂是动物和人类的致癌原，如环磷酰胺作为抗肿瘤药物和免疫抑制剂广泛应用于临床，与此同时，环磷酰胺具有一定致癌作用，且肿瘤发生率与环磷酰胺治疗剂量呈正相关。化疗药物抗癌抗生素中的丝裂霉素具有DNA交联作用，其致癌作用类似烷化剂。化疗药物金属化合物代表药物顺铂被视为潜在的人类致癌原和确定的动物致癌原[4-6]。本例患者自2015年行直肠癌手术后，常规顺利完成化疗，治疗结束后定期复查未发现异常。虽其具体化疗方案不详，通常为抗癌烷化剂、抗癌抗生素、抗癌金属化合物等，且可能涉及数种药物联合应用，不能排除化疗药物导致二次肿瘤发生的可能。此外，喉癌、下咽癌及直肠癌均属消化道恶性肿瘤，本例三重复癌的发生，除外化疗等外界因素，是否与消化道肿瘤相关基因有关？肿瘤的发生是多基因(癌基因、抑癌基因、调控基因)参与的过程，肿瘤相关基因的改变包括：基因表达量增加、基因表达量减少、基因突变及DNA甲基化等。消化道肿瘤相关基因研究众多，其中，p53基因是目前临床发现与肿瘤的发生发展相关性最密切的抑癌基因。研究[7-9]发现p53基因在喉癌、胃癌及结直肠癌组织中的表达率明显高于正常组织。

重复癌具体病因尚不明确，本例可能与首发癌的术后化疗相关，也可能是消化道相关肿瘤基因改变所致。但到目前为止，国内外尚未有喉、下咽、直肠三重复癌的病例报道，此三种疾病先后出现，是一种巧合还是有内在联系，尚需进一步研究。