2012—2018年宁夏地区耐药肺结核患者死因分布及生存分析

刘广天，叶巧玲，潘 莉，陈琳琳，王晓林

（1.宁夏回族自治区第四人民医院防治科，银川 750004；
2.宁夏回族自治区第四人民医院呼吸一科，银川 750004；
3.宁夏医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，银川 750004）

结核病是一种由结核分枝杆菌感染引发的具有较强传染性的慢性消耗性疾病，素有“白色瘟疫”之称，人体各系统组织及器官均可累及，其中以肺部改变最为常见[1]。肺结核作为全球前十位死因之一，自2007年以来一直位居单一传染性疾病死因之首[2]。中国是全球结核病负担最大的3个国家之一，据2019年结核病的疾病负担估计，有83.3万例新发结核病例，发病率为58/10万。新发结核病中MDR/RR-TB预计占比为7.1%，复治结核病中MDR/RR-TB预计占比为21%。目前肺结核的防控工作正面临着耐药肺结核疫情日趋严峻的考验，肺结核病一旦发生耐药，其带给个人、家庭以及社会的危害将远远高于一般性肺结核[3]。本研究通过统计2012—2018年宁夏地区发现的耐药肺结核患者，随访生存状况，查询死因，探讨耐药肺结核患者死亡的危险因素，为提高耐药肺结核患者生存质量，延长耐药结核病患者寿命提供理论依据。

1.1 资料来源

从结核病信息管理系统中提取居住地为宁夏地区各市县（区），登记日期为2012年1月1日至2018年12月31日的所有耐药肺结核患者作为研究对象，死因信息从全国疾病监测系统死因监测模块查询。纳入结核病信息管理系统的患者均是结核病定点医院收治，按标准治疗，服药满疗程，疗程结束后做了相应的检查，确定符合临床治愈标准，可以停药。有抗结核治疗史的患者为直接治疗结束后复发患者，无抗结核治疗史患者为新发患者。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：1）在宁夏本地接受治疗的耐药肺结核患者；
2）病历资料完整；
3）认知功能、精神状态均正常。排除标准：1）患者失访，无法联系；
2）患者不在结核病信息管理系统。

1.3 研究方法

采用回顾性队列研究方法，整理2012年1月1日至2018年12月31日确诊并登记的耐药结核病患者，由疾病预防控制部门提供患者的流行病学资料，随访患者，提供截至2019年12月31日患者的死亡信息，耐药结核病定点医院提供患者的病历资料。

1.4 诊断标准及相关概念

按照国家《肺结核诊断标准（WS 288—2017）》进行肺结核的诊断[4]。文中耐药肺结核患者均指利福平耐药（rifampicin resistance，RR），利用表型或基因型方法发现的对利福平耐药，不论对其他抗结核药物是否耐药（涵盖所有对利福平耐药的情况，包括单耐药、耐多药、多耐药和广泛耐药）。抗结核治疗史：在诊断为耐药结核病之前，曾接受过抗结核治疗，并且服药时长大于1个月。药物不良反应，在服用抗结核药物过程中，引起的有害反应。一般包括胃肠反应、肝毒性、皮疹、过敏反应等。合并其他慢性病：在确诊为耐药结核病的同时伴发其他影响抗结核疗效的慢性疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、艾滋病等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用构成比或率表示，组间比较采用卡方检验；
单因素分析采用Kaplan-Meier分析与Log-rank检验。多因素分析采用Cox比例风险回归模型分析各个因素对耐药肺结核患者死亡的影响。检验水准α=0.05。

2.1 研究对象死亡情况分析

381例耐药肺结核患者中，平均观察时间（3.04±1.84）年，男女比例1.6∶1，不同年龄组患者病死率比较，差异有统计学意义（χ2=34.400，P＜0.001）；
230例患者曾经有过抗结核治疗史，病死率20.4%（47/230）高于无抗结核治疗史患者病死率9.9%（15/151）（χ2=7.378，P=0.007）；
228例患者有合并症，病死率19.7%（45/228）高于无合并症患者病死率11.1%（17/153）（χ2=5.000，P=0.025），见表1。

表1 381例耐药肺结核患者全死因病死率影响因素分布

2.2 381例耐药结核病患者存活情况

耐药结核病患者中，381例患者观察1年，死亡32例，全死因病死率8.4%，其中直接死于肺结核6例（1.6%）、癌症4例（1.0%）、呼吸系统疾病8例（2.1%）、循环系统疾病9例（2.4%）、其他5例（1.3%）；
280例患者观察2年，死亡10例，全死因病死率3.6%，其中直接死于肺结核2例（0.7%）、癌症3例（1.1%）、呼吸系统疾病2例（0.7%）、循环系统疾病1例（0.4%）、其他2例（0.7%）；
178例患者观察3年，死亡9例，全死因病死率5.1%，其中直接死于肺结核3例（1.7%）、癌症1例（0.5%）、呼吸系统疾病3例（1.7%）、循环系统疾病1例（0.5%）、其他1例（0.5%）；
117例患者观察4年，死亡7例，全死因病死率6.0%，其中直接死于肺结核2例（1.7%）、呼吸系统疾病1例（0.8%）、循环系统疾病3例（2.6%）、其他1例（0.8%）；
83例患者观察5年，死亡1例，全死因病死率1.2%，循环系统疾病1例（1.2%）；
48例患者观察6年，死亡2例，全死因病死率4.2%，其中呼吸系统疾病1例（2.1%）、循环系统疾病1例（2.1%）；
15例患者观察7年，死亡1例，全死因病死率6.7%，其中呼吸系统疾病1例（6.7%），见表2。

表2 耐多药结核病患者死因分布情况

2.3 耐药肺结核患者死亡的单因素Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析发现，患者年龄越高（P＜0.001）、有吸烟史（P=0.037）、合并其他慢性疾病（P=0.015）观察期间存活率越低，见图1。

图1 Kaplan-Meier法分析患者的总生存与年龄分段、吸烟史、合并症的相关性

2.4 耐药肺结核患者死亡的多因素Cox回归分析

耐药结核病患者死亡多因素SPSS统计分析量化赋值如表3所示，以赋值小的变量为对照组。多因素Cox回归模型分析结果显示：＞62岁年龄（HR=4.606，P=0.009）、有合并症（HR=4.431，P=0.017）是耐药肺结核患者死亡的危险因素（P均＜0.05），见表4。

表3 耐药结核病患者死亡多因素Cox回归分析赋值

表4 耐药结核病患者全死因Cox多因素分析

据WHO发布2020年全球结核病报道显示：2019年全球估计有1 000万人感染结核病，结核病是导致死亡的十大原因之一，也是传染病致死的主要原因，2019年全球共上报了20余万例耐多药或耐利福平结核病病例，比2018年的18万增加了10%[5]。而耐药肺结核相对治疗更难、病程更长、治疗费用更高，病死率也更高[6-7]。因此了解耐药肺结核患者的死因分布，分析患病后死亡及存活时间的危险因素，改善耐药肺结核患者的生存质量，显得尤为重要。

宁夏回族自治区结核病耐药率逐年增高，近年来主要呈现出海原、盐池等肺结核耐药率增高的现象[8-9]。耐药率的上升给结核病防控和治疗工作均带来了一定的困难，本次研究发现耐药结核病患者各年龄组间全死因病死率差异有统计学意义，有过抗结核治疗史的患者全死因病死率高于无抗结核治疗史患者，有合并症患者全死因病死率高于无合并症患者，这一研究结果与王坚杰等[10]对武汉市2006—2014年耐多药结核病患者生存时间研究结果相似。但由于不同时空下，医疗技术文明程度不同，本研究中耐药肺结核患者病死率相对较低。耐药肺结核患者在确诊后一年内全死因病死率最高，达8.4%，直接死因分布中，呼吸系统疾病、循环系统疾病和肺结核占比较高，这一结果与秦楠等[11]对2004—2008年上海市松江城区结核病患者的研究相似，病死率相对较低，可能是由于平均观察时间较短导致。多因素Cox回归模型分析结果提示：62岁以上、有其他合并症的耐药肺结核患者死亡风险较大，与梁立波等[12]的研究结果相似，在临床工作中应更加关注这部分患者。

有研究发现耐药结核病患者的病死率明显高于对药物敏感的结核病患者[13-15]，由于抗结核药物的选择范围变窄，传统一线药物效果欠佳，造成耐药结核病治愈率低、病死率居高不下的现象[16-18]，给耐药结核病防治工作带来了巨大挑战。因此建议在对新型抗结核药物研究使用的同时，对高危险人群开展针对性的保护措施，降低病死率显得尤为重要。例如，采取电话或上门随访的方式，提高患者出院后的治疗依从性和治疗效果；
对交通不便、营养补充受限、家庭经济负担较重的患者，予以一定的社会帮助等；
同时应当加强健康宣教工作，促使结核病患者及家属积极主动地配合筛查、治疗，保证结核防治工作有效开展。