化疗联合卵巢功能抑制治疗在绝经前激素受体阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的疗效观察

李 飞 孙 毅 张恒超

乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤，高峰大多为45～55岁、55～65岁，随着人们生活方式的改变，乳腺癌的发病率不断上升[1]。约有60%患者在绝经前发病，约有65.8%患者激素受体(HR)阳性，通过内分泌治疗能够降低绝经前乳腺癌患者复发几率[2]。对于绝经前中高危乳腺癌患者，抑制卵巢的功能(OFS)是一种首要内分泌治疗方案，即使只用OFS治疗，对于年轻乳腺癌患者，其复发风险都可以明显下降，生存率明显提高[3]。当前普遍使用根治性切除术和化疗来治疗乳腺癌。戈舍瑞林是一种GnRH激动剂(GnRHa)，能有效抑制卵巢合成分泌雌激素，对化疗起到辅助作用[4]。为了探讨卵巢功能抑制治疗在绝经前HR阳性乳腺癌患者新辅助化疗中的疗效，本文选取85例绝经前HR阳性乳腺癌患者作为研究对象，现将研究结果汇报如下。

1.1 一般资料

选取2015年8月至2017年1月我院收治的85例绝经前HR阳性乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：经病理学检查确诊，且激素受体阳性；
临床资料完整；
无远处转移；
治疗前卵巢功能正常；
所有的患者满足手术及化疗相应的指标；
研究方案得到了伦理委员会的审核与批准；
患者均知情同意。按如下标准排除：同时也患有较为严重心肝肾等相关的疾患；
复发性乳腺癌；
合并有高血压、糖尿病等慢性疾病；
患有血液或(与)内分泌系统相关的疾病；
对研究过程中使用的药物不耐受或(与)过敏。根据治疗方法的不同将患者分为观察组(n=42)和对照组(n=43)。

1.2 治疗方法

对照组患者的给药方案为紫杉类联合蒽环类化疗，表柔比星按照60 mg/m2给予，或吡柔比星按照45 mg/m2给予，第1天静脉滴注，紫杉醇按照175 mg/m2给予，第1天持续3 h静脉滴注，或多西他赛75 mg/m2给予，第1天持续1 h静脉滴注，以21 d 为1个周期。在上述治疗方案的基础上，观察组患者同时使用戈舍瑞林(一种卵巢抑制剂)治疗，具体方法为在化疗前1～2周，给予患者戈舍瑞林(诺雷德)，(英国阿斯利康制药有限公司，批准文号为：X1999023)，使用剂量为：每次3.6 mg，注射方式为：腹部皮下注射，使用频率为：每疗程1次。1个疗程为3周，连续治疗时间为6个疗程。化疗结束后进行手术治疗。术后根据患者情况，达到病理完全缓解(pCR)患者不进行化疗，达到部分缓解患者按原方案进行化疗，稳定及进展患者给予患者多西他赛75 mg/m2、顺铂50 mg/m2化疗方案。并根据患者具体情况决定是否采用放疗。

1.3 观察指标

在治疗前及手术后检测2组患者性激素水平：雌二醇(E2)和促卵泡激素(FSH)均采用化学发光法检测，E2试剂盒在迈克生物科技股份有限公司(四川)购买，FSH试剂盒来自博奥赛斯生物科技有限公司(天津)购买。

生活质量评分，在治疗前及治疗后，采用乳腺癌患者特异量表(FACT-B)对患者的生活质量进行评价，内容包括躯体状况、功能状况、情感情况、社会/家庭情况、乳腺癌特异模块，总分越高，生活质量越好。

1.4 疗效评价

根据实体瘤治疗的效果评价标准(RECIST)[5]对治疗效果进行评价：pCR：病灶消失完全，原发癌灶及区域淋巴结均未见残留浸润性癌细胞；
部分缓解(PR)：病灶减小至少30%，并持续不低于4周；
疾病进展(PD)：有新病灶发生或病灶增加至少20%；
疾病稳定(SD)：病灶直径总和缩小或增加，在病灶消失完全与疾病进展之间。总有效率(ORR)=(pCR+PR)/患病总人数×100%。

1.5 统计学分析

研究中的所有数据结果通过SPSS 23.0统计学软件来分析和处理，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验。当P<0.05说明差异有统计学意义。

2.1 2组患者基本资料的比较

2组患者的年龄、肿瘤直径、组织学分级、OFS治疗前月经情况、体质指数、病理类型均无统计学差异(P>0.05)。结果见表1。

表1 2组患者基本资料的比较

2.2 临床疗效的比较

观察组的pCR、ORR(61.9%、80.9%)显著高于对照组(39.5%、65.1%)(P<0.05)。结果见表2。

表2 临床疗效的比较(例，%)

2.3 2组1年、3年、5年OS的比较

2组患者1年、3年OS差异无统计学意义(P>0.05)，观察组5年OS显著高于对照组(P<0.05)。结果见表3。

表3 2组1年、3年、5年OS的比较(例，%)

2.4 治疗前后2组患者性激素水平的比较

治疗前2组血清E2、FSH无统计学差异(P>0.05)，治疗前后对照组E2、FSH无统计学差异，观察组E2、FSH水平变化有统计学差异(P<0.05)，治疗后，观察组血清E2、FSH均显著低于对照组(P<0.05)。结果见表4。

表4 治疗前后2组患者性激素水平的比较

2.5 治疗前后2组患者生活质量评分的比较

治疗前后2组生活质量评分均无统计学差异(P>0.05)。结果见表5。

表5 2组患者治疗前、后在生活质量评分方面的比较

大部分乳腺癌的发病时期在绝经期前，切除术后需进行辅助化疗，但化疗对HR阳性人群治疗效果不明显[6]。作为一种内分泌治疗手段，OFS在绝经前HR阳性乳腺癌患者较为常用。OFS治疗包含有手术、放疗、药物(通过药物对卵巢功能抑制)治疗三种方法，其中药物方法较其他两种方法疗效可靠且稳定、患者创伤少、并可逆性恢复卵巢功能[7]。GnRHa是临床上较为常见使用的一种药物，该药物结构与内源性促性腺激素释放激素(GnRH)类似，但对GnRH受体的亲和力与抗降解作用更强，这是因为GnRHa与垂体前叶的GnRH受体具有更强的结合作用，从而导致卵巢分泌促黄体生成激素和FSH大大降低[8]。戈舍瑞林作为一种GnRHa，其主要作用机制：①通过抑制垂体，减少促黄体生成素和E2的分泌，使患者的雌激素保持在绝经后水平；
②原始卵泡进入至卵巢的数量大大降低，雌激素水平与卵巢灌注量也大大降低，化疗药损伤卵巢的程度也大大降低；
③通过调节患者凋亡相关基因的表达，肿瘤组织在化疗过程中的抗凋亡作用大大降低[9]。褚伟伟等研究表明，辅助化疗联合戈舍瑞林治疗HR阳性乳腺癌患者进行卵巢抑制治疗，取得了较好的疗效，并很好地恢复了患者卵巢的功能，提高了患者的生活质量，改善了患者的预后[10]。

根据中国临床肿瘤学会(CSCO)2020指南，蒽环+紫杉醇是目前HR阳性乳腺癌患者最常用的新辅助治疗方案。蒽环类化疗药有以下几种，如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素等，在临床常用于治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤[11]，其作用机制包括：①通过嵌入DNA双链形成稳定复合物， DNA复制功能受到阻滞，肿瘤细胞生长缓慢；
②蒽环类药物能抑制细胞内拓扑异构酶Ⅱ功能，DNA解旋功能受到抑制，从而抑制DNA的复制和转录；
③可螯合铁离子，产生的自由基可破坏肿瘤细胞DNA、蛋白质及细胞膜结构[12]。通过对肿瘤血管形成抑制作用，紫杉醇能有效阻止肿瘤的转移；
同时也能与微管上的P位点结合，导致微管聚合发生异常，干扰有丝分裂，使癌细胞的增殖减少甚至消失，产生抗肿瘤作用[13]。张尧天等研究表明，蒽环联合紫杉醇化疗药物对乳腺癌具有疗效较好，安全性高，可提高患者预后生存时间[14]。

本研究表明，2组患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级、OFS前月经情况、体质指数、病理类型均无统计学差异(P>0.05)。提示2组患者的基线资料基本一致，能做进一步的比较分析。本研究表明，观察组的pCR、ORR显著高于对照组(P<0.05)，说明卵巢功能抑制与蒽环+紫杉醇化疗方案在HR阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中产生了协同作用，进一步提高了治疗效果。另外，本研究还表明，2组患者1年、3年OS差异无统计学意义(P>0.05)，观察组5年OS显著高于对照组(P<0.05)，提示戈舍瑞林对提高远期疗效有一定作用，有利于减少肿瘤的复发与转移。

乳腺癌发生与雌激素分泌二者间存在较为紧密的联系，其中卵巢分泌雌激素，且受雌激素受体(ER)介导，激活基因或(与)非基因通路而使肿瘤细胞增长[15]。本研究表明，治疗后，观察组血清E2、FSH均显著低于对照组(P<0.05)。本研究患者均为绝经前状态，观察组在经过OFS治疗后，E2、FSH均基本达到绝经后水平，并使患者体内雌激素水平下降，肿瘤生长减缓甚至消失。另外，治疗前后，2组生活质量评分均无统计学差异(P<0.05)，表明戈舍瑞林虽然有助于提高患者化疗效果，但对于促进患者的健康生活没有益处。

综上，在紫杉类联合蒽环类的新辅助化疗方案基础上加用卵巢抑制剂戈舍瑞林，能有效提高HR阳性乳腺癌患者pCR、ORR，降低患者性激素水平，且延长生存期。