人工智能在磨玻璃结节样肺腺癌侵袭性中的研究进展

艾和平 李 红

(三峡大学 附属仁和医院 放射影像科， 湖北 宜昌 443001)

肺腺癌是所有肺癌中最常见的组织学类型[1]，新WHO肺腺癌分类将肺腺癌分为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)与浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)，其中AAH与AIS归为侵袭前病变(preinvasive lesions，PILs)[2]。随着肺癌筛查的普及，磨玻璃结节(ground-glass nodule, GGN)检出率显著增加，作为常见的肺部征象，GGN可见于多种病理异常，包括炎症、出血、局灶性纤维化、肺腺癌等。肺腺癌的临床处理措施及预后根据肿瘤的侵袭程度也不尽相同。PILs与MIA五年无瘤生存率均可达到100%，累积复发率为0，而IAC需要进行解剖型肺叶切除术及淋巴结清扫，根据具体组织学分型预后有所不同，但均较PILs及MIA差[3]。术前准确评估GGN样肺腺癌的侵袭性对于临床选择治疗方案、判断预后等均具有重要的意义。由于GGN的密度仅轻度增加，在肺组织窗上不足以遮挡结节内的支气管及血管结构，传统影像学诊断依靠医师对肺部CT图像逐层阅片，工作量巨大，容易漏诊。此外，医师还需要根据结节大小、密度、切缘是否规则及结节与周围组织的关系等影像特征对GGN的性质进行判断，不仅重复性欠佳，也无法全面、准确的评估肿瘤异质性[4]。随着医学影像逐渐进入大数据时代，以深度学习(deep learning，DL)为代表的人工智能(artificial intelligence，AI)技术飞速发展，计算机智能辅助诊断在肺结节检测与诊断方面的应用越来越广泛，其中针对GGN样肺腺癌的研究也逐渐增多。本文针对近年来AI在GGN样肺腺癌侵袭性的研究进展进行综述。

AI通过大样本肺结节病例的回顾性机器学习训练，实现对海量的图像信息快速、自动的定量分析，达到高效、准确检出病变并进行诊断和预测的目的[5]。其处理医学影像图像的关键步骤包括：图像分类、病灶检测、器官和亚结构分割、图像生成[6]。深度学习又被称为深度神经网络学习，其中的卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)是目前肺结节检出及诊断中应用最为广泛的机器学习模型[7]。已有较多肺结节辅助诊断软件应用于临床，其中包括飞利浦IntelliSpace Portal星云3D影像数据中心、深睿Dr.Wise lung analyzer系统、依图胸部CT智能4D影像系统、推想InferRead CT lung research系统等。这些应用软件速度快，稳定性高，可以在几分钟甚至几秒钟内完成一组CT图像的分析，对病灶进行定位、定量测量等。AI辅助影像医师阅片的模式显著提高了阅片效率，缩短阅片时间，并显著降低肺结节漏诊、误诊率[8]。

荷兰学者Lambin于2012年正式提出影像组学(radiomics)的概念，即基于定量成像技术和机器学习，从标准医学成像中高通量地提取并筛选出定量的影像组学特征参数[9]。提取出数百种可视或不可视特征，包括形态特征、强度特征、纹理特征等，通过对这些特征参数进行量化分析来描述肿瘤生物学特征和异质性，在多种疾病的无创性影像诊断中具有极大的应用前景。其处理流程主要包括标准的影像图像采集、精准的图像分割、高通量特征提取与筛选、构建模型与分类器、建立数据库五个部分[9-10]。目前，应用影像组学特征模型对GGN样肺腺癌进行研究大致分为两类：一是利用免费软件进行研究，包括MaZda、Analysis Kit等，其特征的种类和数量较为固定，因此应用更为广泛；
二是自主研发特征提取软件，自主性更强，但需要与工科结合。影像组学在GGN的研究中尚处于起步阶段，还未在临床广泛应用。

传统影像学研究证实了GGN的大小、密度、实性成分比例等与肺腺癌的侵袭性呈正相关，逐渐增大、密度逐渐演变为实性的GGN与早期肺腺癌关系密切[11-13]。纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule, pGGN)多对应为AAH、AIS或MIA，混合性磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule, mGGN)则多为MIA、IAC或其他类型肺癌，且mGGN中实性成分>5 mm多提示IAC。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)肺癌筛查指南中指出，<20 mm的pGGN结节进行年度低剂量CT(low-dose computed tomography，LDCT)技术随访，若结节增长>1.5 mm，需要6个月内复查LDCT；
>20 mm的pGGN若结节增长>1.5 mm就需要考虑活检或手术切除[14]。对于mGGN，年度LDCT随访的临界值缩小到6 mm，且根据结节内实性成分大小，管理策略也有所区别[15]。由此可见，精确、可重复的定量测量对于GGN样肺腺癌的侵袭性判断及制定标准的管理策略具有重要意义。但是GGN的体积多较实性结节小，生长缓慢，因此大小变化非常细微，且GGN密度较淡，人工定量测量重复性较差，不同医师、不同时间测量的大小误差可能会导致对病变进展的判断错误，影响精准、标准化的临床管理。吴林玉等[16]通过分析比较同一观察者不同时间、不同观察者间及观察者与AI间测量肺结节直径的差异性，最终发现AI的自动化测量与同一观察者在不同时间对肺结节的直径测量无显著差异，且一致性优于不同观察者间的测量，证实了AI在肺结节定量测量方面的优势。其主要原因在于AI对于肺结节类病灶较容易与周围正常组织分辨，全自动分割效率更高，且排除了主观因素影响。因此，AI对肺结节自动识别和定量测量有望使GGN的检测实现标准化[17]。

商业化的AI软件除了辅助影像医师进行定量测量，还提供一些AI量化参数，例如恶性概率预测值、CT值直方图参数等。陈疆红等[18]利用推想公司基于深度学习的AI肺结节辅助诊断系统，分析86例肺亚实性结节的侵袭程度，结果显示AI自动测量出的结节CT值及体积在PILs组与MIA组、PILs组与IAC组间具有统计学差异，PILs组、MIA组及IAC组的恶性概率预测值分别为85.18%、93.10%和97.05%，总体及组间差异均具有统计学意义(均P<0.01)。代平等[19]使用联影的肺结节分析软件，提取97例GGN样肺腺癌的CT值直方图参数，结果显示最大CT值及平均CT值在PILs组、MIA组及IAC组的组间差异具有统计学意义(P<0.05)，平均CT值鉴别PILs组与浸润性腺癌(MIA及IAC)、MIA与IAC的最佳临界值分别为-557 HU、-484 HU，曲线下面积(area under the curve，AUC)达0.945、0.955。恶性概率预测值与CT值直方图参数均具有较高的诊断效能。这些参数基于深度学习算法，提供的是肉眼难以观察的AI量化参数，能够为影像医师的诊断提供更多参考，从而更准确地判断GGN样肺腺癌的侵袭性。相信将会有更多AI定量参数应用于临床，辅助影像医师精确诊断。

除了商业化的AI软件，还有很多深度学习模型也在研究中。陶雪敏等[17]采用3D DenseNet模型算法对表现为pGGN的肺腺癌进行病理分型，该模型结果显示，深度学习模型能够准确地将IAC与MIA/PILs区分，准确率和特异度(0.833、0.929)均较专家组(0.542、0.286)更有优势，深度学习与专家组的AUC值分别为0.814、0.590，差异具有统计学意义。Gong等[20]使用残差学习架构和批处理规范化技术，构建了一种基于深度学习的人工智能方案，以预测在CT图像上表现为GGN的肺腺癌侵袭性。该方案被证实能够准确区分IAC与AIS/MIA，曲线下面积达0.92±0.03，优于没有残差架构的模型(0.82±0.05)，可见基于残差学习的CNN模型可以提高IAC与AIS/MIA结节分类的性能。

AI能够高效地检出GGN、进行定量测量并提供AI定量参数，在GGN样肺腺癌侵袭性的预测中具有广阔的应用前景，但是仍普遍面临着很多挑战，比如在GGN准确分割、模型的通用性等技术层面。由于GGN与周围结构对比度差，勾画结节轮廓时分割效果较差，因此仍需要影像医师进行复核[17]。此外人工智能模型依赖大样本数据进行自动更新和学习。目前的人工智能模型多使用来自公共数据库的肺结节数据集，建立一个经病理证实的大型GGN数据集仍是挑战。这些均反映AI尚不能完全取代影像医师地位。因此，进一步增加训练集样本量以及建立高质量、标准化的GGN数据库，提高AI的性能及准确性，是AI在GGN样肺腺癌研究及应用中的关键。

影像组学提取的是人为定义的特征，从最初的几十个特征逐渐发展到可提取几百甚至更高数量级的组学特征，再对这些特征进行降维、筛选后建立相应组学模型，可有效解决肿瘤异质性、基因表达等更复杂的问题。崔效楠等[21]分析156例pGGN腺癌病理类型与54个CT特征建立了二元Logistic回归分析模型，共选取出面积、周长、众数、最大灰度值、直方图峰度和灰度共生矩阵熵值等8个具有诊断意义的影像组学特征，并通过ROC曲线分析，这些影像组学特征预测pGGN肺腺癌病理侵袭性的曲线下面积高达0.951，敏感度和特异度分别为94.8%和86.7%。范丽等[22]收集了76例孤立性GGN作为独立验证集，通过LASSO回归分析方法进行特征筛选并建立影像组学标签，从提取的485个三维特征中降维筛选出2个最重要的特征，并与年龄、毛刺征、胸膜凹陷征共同组成了个体化预测模型，该模型能够有效鉴别浸润性腺癌和非浸润性腺癌，曲线下面积为0.934。此外，由于GGN本身密度较低，结节内气体含量较多，受到呼吸及容积效应的影响，增强CT扫描是否能够改善GGN组学特征的诊断效能也引起了部分学者的关注。Gao等[23]从34例GGN的平扫和增强CT图像中分别提取了5个和3个纹理特征建立相应的模型，发现两种模型在鉴别IAC和AIS/MIA中均具有较高的诊断效能，AUC分别为0.890和0.868，然而两种模型之间的AUC值却无显著性差异(P=0.190)。但在该研究中纳入的病例数较少，在GGN的增强CT图像中提取的组学特征是否能比平扫图像提供更多组学信息，仍需要更多研究进一步验证。

影像组学预测GGN样肺腺癌的侵袭性具有优势，但目前相关研究多为回顾性研究，影像组学特征的可解释性、图像标准化、精确及可重复的图像分割方案都是其应用到临床将要面临的挑战，相信随着影像组学研究进一步发展，会一一得到解决。

人工智能提供GGN样肺腺癌的精确定量测量及肉眼无法识别的定量特征，能够高效辅助影像医师对GGN样肺腺癌的侵袭性进行准确诊断，为未来影像诊断提供了全新的工作模式和思路。目前已有很多商用或科研软件应用于临床及科研，并且具有较高的参考价值。但是在具体分析时，人工智能也面临许多问题。第一，AI检测GGN时虽然能够提供较为准确的定量参数及影像特征，但仍需要影像医师综合临床、影像、生化等信息对其进行二次分析，说明单独应用AI进行准确的影像诊断仍面临挑战。第二，深度学习的中间过程不可知，影像科医师缺乏评估AI安全性和有效性的技术知识，无法理解或获知深度学习算法的内在逻辑，即“黑匣子”问题[24]。随着成像设备的不断升级、深度学习核心算法的更新，相信人工智能辅助诊断技术将逐步升级、优化，不仅能够在术前对GGN样肺腺癌的侵袭性做出准确判断，还能够提供更多、更准确的肿瘤异质性信息，辅助影像医师准确诊断。同时，基于大样本的数据库建立，相信普适性更高的人工智能模型能够大范围的应用于临床，真正的提高影像诊断工作效率。