对比增强能谱X线摄影增强参数对乳腺病变的诊断效能研究

华蓓，王勇，刘斋，任庆云，全冠民，陈军

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，近年来，乳腺癌的发病率逐年上升，并呈年轻化趋势[1]。研究表明乳腺病变的强化特征与恶性程度密切相关，而乳腺钼靶X线摄影(mammography，MMG)无法提供病灶的血供信息，其鉴别诊断效能较低[2]。对比增强能谱乳腺X线摄影(contrast enhancement spectral mammography,CESM)应运而生，通过注射对比剂实现对肿块真实形态的优化显示，同时提供肿瘤血供等功能学特征[3]。既往研究证明CESM低能图视为常规钼靶图像[4]，本研究根据CESM减影图病灶强化程度及曲线，调整常规乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分类，即为CESM BI-RADS再分类；
通过与病理对照，比较乳腺BI-RADS分类与CESM BI-RADS再分类对乳腺癌及不同病理类型乳腺病变的诊断价值。

1.研究对象

回顾性分析2019年8月-2020年12月在河北医科大学第四医院行乳腺CESM检查患者的病例资料，检查前均签署了知情同意书。纳入标准：①经钼靶或超声检查发现乳腺肿块；
②CESM检查前未进行任何临床治疗，后经手术病理或穿刺活检证实。排除标准：①乳腺多发或弥漫性强化病灶；
②无法完全勾画病灶强化范围，例如环状强化等。本研究经医院伦理委员会审批通过。

2.仪器与方法

CESM检查均采用GE Senographe Essential全数字乳腺摄影机。拜耳高压造影注射系统Mark 7 Arterion。所有患者扫描前以1.22 mL/kg 体重剂量，3 mL/s流率经肘前静脉注射非离子型碘对比剂碘海醇(300 mg I/mL)，注射完成约2 min后，先对患侧乳腺头尾位(cranio caudul，CC)扫描，然后健侧CC位、健侧内外斜位(medial lateral oblique，MLO)扫描，最后患侧MLO位扫描。每例患者的摄片过程约在5 min内完成，其中患侧乳腺CC位及MLO位分别于注射对比剂后2 min、5 min左右完成[5]。CESM检查后嘱患者多饮水，观察30 min确认无不良反应后方可离开。

图像分析：采用上海岱嘉PACS-UniWeb软件图像后处理工作站，参照美国放射学院(American College of Radiology，ACR) BI-RADS分类标准[6]，由一位高年资主任医师对低能图进行乳腺BI-RADS分类。另两位主治医师分别对减影图(CC位、MLO位)强化病灶双盲手动勾画感兴趣区(ROI1选取：参考低能图像，保证ROI与肿瘤范围相一致)，记录乳腺强化病灶的平均强化灰度值，记为Sa；
并在同一图像中强化均匀的乳腺脂肪组织内绘制 ROI2(约1 cm2)，代表乳腺平均背景灰度值，记为Sb，每个部位均测量3次并取平均值。根据公式(1)和(2)[7-8]，计算CC位、MLO位相对强化灰度值(contrast-to-noise ratio，CNRCC/MLO)及相对强化灰度差值(relative signal difference，RSD)。

(1)

(2)

BI-RADS分类及调整：CNRCC值代表乳腺病变早期强化程度。以病理结果为金标准，采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线计算CNRCC最佳截断值(Cut-off值=2.29%)。当CNRCC相反，当CNRCC≥Cut-off值时，视为明显强化，BI-RADS分类升一级。参考乳腺DCE-MRI强化曲线[9]，计算注射对比剂后强化程度随时间的变化程度，即RSD值，当RSD值≥10%，视为上升型(Ⅰ型)，BI-RADS分类降一级；
当RSD绝对值<10%，视为稳定型(Ⅱ型)，BI-RADS分类维持不变；
当RSD 值≤-10%，视为下降型(Ⅲ型)，BI-RADS分类升一级。根据减影图强化病灶CNRCC值及RSD值，调整乳腺BI-RADS分类，即为CESM BI-RADS再分类。通过与病理对照，比较乳腺BI-RADS分类与CESM BI-RADS再分类对乳腺病变及不同病理类型病变的诊断价值。结果判定：以BI-RADS分类为基础，将≤4a类归为良性；
≥4b归为恶性[10-11]。

3.统计学方法

图1 CESM强化程度对乳腺癌诊断效能的ROC曲线分析。

表1 CESM增强程度及增强类型对乳腺BI-RADS 4类病变的诊断价值 [例(%)]

表2 调整前、后乳腺BI-RADS分类对乳腺BI-RADS 4类病变的诊断价值比较

1.基本资料

本研究最终纳入201例患者，年龄21～74岁，平均48.90±10.58岁。所有病例经手术病理证实。乳腺良性病变88例，其中乳腺腺病22例，乳腺纤维腺瘤45例，乳腺导管内乳头状瘤14例，乳腺炎性病变7例；
乳腺恶性病变113例，其中乳腺浸润性导管癌91例，乳腺导管原位癌9例，乳腺粘液癌2例，乳腺乳头状癌6例，乳腺小叶癌3例，乳腺恶性叶状肿瘤2例。两名医师间CNRCC值(ICC=0.972，95%CI：0.893～0.992)和CNRMLO值(ICC=0.941，95%CI：0.870～0.963)一致性良好。

2.强化程度及类型对乳腺癌的诊断价值

ROC曲线分析示CNRCC值(AUC为0.839，P<0.001)对乳腺恶性肿瘤诊断效能显著优于CNRMLO值(AUC为0.573，P=0.077)，见图1。CNRCC值可用于评价乳腺病变的强化程度：71.68%乳腺恶性病变呈明显强化，80.68%良性病变中无强化或弱强化(P<0.001，表1)。RSD值用于评价乳腺病变的强化类型：乳腺良、恶性病变中Ⅰ型分别占63.64%和6.19%，Ⅱ型为26.14%和17.70%，Ⅲ型为10.23%和76.11%(P<0.001，表1)。

3.乳腺BI-RADS分类与CESM BI-RADS再分类对乳腺恶性肿瘤的诊断效能对比

CESM BI-RADS再分类对乳腺病变的诊断效能优于乳腺BI-RADS分类(P<0.001)，且两种方法的诊断结果具有中等一致性(Kappa=0.450)。CESM BI-RADS再分类和乳腺BI-RADS分类对乳腺癌的诊断敏感度依次为94.69%、78.76%，特异度为89.77%、53.41%，阳性预测值为92.24%、68.46%，阴性预测值为92.94%、66.20%，符合率为92.54%、67.66%(表2)。

图2 女，55岁，乳腺浸润导管癌2级。a、b)CESM低能图示左乳外上象限高密度肿块(箭)，边界清晰，内部可见粗大圆形钙化，诊断为BI-RADS 4a类；
c、d)CESM减影图示病灶强化明显(箭)，强化曲线呈平台型，CESM BI-RADS再分类为4b类。

图3 女，40岁，乳腺硬化性腺病。

a、b)CESM低能图示左乳上象限稍高密度肿块(箭)，边界模糊，可见毛刺征，诊断为BI-RADS分类4c类；
c、d)CESM减影图示病灶轻度强化(箭)，强化曲线呈上升型，CESM BI-RADS再分类调整为4a类。

乳腺BI-RADS分类诊断假阴性24例(包括15例乳腺浸润性导管癌，2例导管原位癌，1例粘液癌，3例乳头状癌，2例小叶癌，1例恶性叶状肿瘤)；
诊断假阳性41个(包括11例乳腺腺病，18例纤维腺瘤，9例导管内乳头状瘤，3例炎性病变)，见图2、3。而CESM BI-RADS再分类诊断假阴性6例(2例乳腺浸润性导管癌，2例导管原位癌，1例粘液癌，1例乳头状癌)。其中2例乳腺浸润性导管癌表现为边界模糊的等和高密度肿块，分别诊断为BI-RADS 4b类和4c类，减影图上相应区域轻度强化，强化曲线呈上升型，故BI-RADS再分类降级为3类和4a类；
2例高核级导管原位癌仅表现为等密度条形软组织影，未见成簇多形性微钙化，诊断为BI-RADS 4a类，减影图上相应区域轻度强化，强化曲线呈平台型，故BI-RADS再分类降级为3类；
1例粘液癌表现为浅分叶高密度肿物影，诊断为BI-RADS 4b类，减影图上相应区域轻度强化，强化曲线呈平台型，故BI-RADS再分类降级为4a类；
1例乳头状癌表现为边界清楚等密度肿物影，故CESM BI-RADS再分类降级为4a类，减影图上相应区域轻度强化，强化曲线呈下降型，故BI-RADS再分类仍为4a类。另外，CESM诊断假阳性9例(4例乳腺腺病，3例纤维腺瘤，2例导管内乳头状瘤)。3例乳腺腺病表现为不规则等密度肿块，边缘可见毛刺，诊断为BI-RADS 4b类，减影图上相应区域明显强化，强化曲线分别呈平台型、上升型，故CESM BI-RADS再分类调整为4c及4b类；
1例乳腺腺病表现为类圆形等密度肿块，边界清楚，诊断为BI-RADS 3类，减影图上相应区域明显强化，强化曲线呈下降型，故CESM BI-RADS再分类升级为4b类；
3例纤维腺瘤表现为深分叶高密度肿块，边缘模糊，诊断为BI-RADS 4b类，减影图上相应区域明显强化，强化曲线分别呈上升型、平台型、下降型，故BI-RADS再分类调整为4b、4c及5类；
1例导管内乳头状瘤表现为边界模糊等密度肿块影，诊断为BI-RADS 4a类，减影图上相应区域明显强化，强化曲线呈平台型，故BI-RADS再分类升级为4b类；
1例导管内乳头状瘤表现为不规则高密度肿块影，边缘可见毛刺，内部可见较密集模糊微钙化，诊断为BI-RADS 4c类，减影图上相应区域明显强化，强化曲线呈上升型，故BI-RADS再分类仍为4c类。

4.乳腺BI-RADS分类与CESM BI-RADS再分类对不同病理类型乳腺病变诊断效能对比

乳腺浸润性导管癌亚组中，CESM BI-RADS再分类的诊断敏感度高于乳腺BI-RADS分类，差异有统计学意义(97.80% vs. 83.52%，P=0.001)。乳腺导管原位癌及乳腺特殊类型癌亚组中，CESM BI-RADS再分类与常规钼靶BI-RADS分类的诊断敏感度差异无统计学意义(77.78% vs. 77.78%，P=1.000；
84.62% vs. 46.15%，P=0.063)。乳腺腺病、乳腺纤维腺瘤及导管内乳头状瘤亚组中，CESM BI-RADS再分类的诊断敏感度均高于乳腺BI-RADS分类(81.82% vs. 50.00%，P=0.016；
93.33% vs. 60.00%，P<0.001；
85.71% vs. 35.71%，P=0.016)。乳腺炎性病变亚组中，因样本量太少，无法进行统计学分析，见表3。

表3 调整前、后乳腺BI-RADS分类对乳腺不同病理亚型的诊断效能比较 [例(%)]

对比增强能谱X线摄影是建立在传统X线摄影基础上的一种新技术，通过减影图像观察病灶强化程度、强化曲线等，实现病变形态与血供信息的完美对应，在乳腺癌筛查、乳腺病变鉴别、乳腺微小病灶及多中心病灶检出、肿块大小测量及新辅助化疗疗效评估等方面具有很高的应用价值[12-13]。

本研究计算乳腺病变相对增强灰度值，通过ROC曲线分析强化程度，其中71.68%乳腺恶性病变呈明显强化，80.68%良性病变中无强化或弱强化，与Luczynska等[14]研究相似。参考乳腺DCE-MRI强化曲线[9]，本研究中201例乳腺良、恶性病变中Ⅰ型分别占63.64%和6.19%，Ⅱ型为26.14%和17.70%，Ⅲ型为10.23%和76.11%，差异有统计学意义。因此，大部分乳腺恶性病变强化曲线呈下降型，大多数良性病变呈上升型，而稳定型中良恶性交叉较多，还需要结合乳腺病变形态学特征、强化程度及临床触诊等进一步鉴别乳腺病变良恶性。

常规乳腺BI-RADS分类主要是依据病变形态学特征，随着CESM技术的成熟及广泛应用，研究者们尝试在乳腺BI-RADS分类的基础上增加乳腺血供等功能学参数，其中Tsigginou等[15]及孙笑芬等[16]通过联合乳腺BI-RADS分类及强化程度评分，CESM诊断乳腺癌的敏感度变化幅度为-1.02%～4.30%，特异度为21.10%～22.68%。本研究在乳腺BI-RADS分类基础上联合强化程度及曲线等功能学参数，结果显示CESM BI-RADS再分类诊断乳腺癌的敏感度提高了15.93%，特异度提高了36.36%，其诊断效能明显优于Tsigginou等[15]及孙笑芬等[16]研究。CESM BI-RADS再分类综合乳腺病变形态学及功能学特征，最大程度地提高乳腺病变的敏感度及特异度。

本研究对不同乳腺病理类型分析发现，在浸润性乳腺导管癌、乳腺腺病、纤维腺瘤及导管内乳头状瘤亚组中，CESM BI-RADS再分类的诊断敏感度提高了14.28%～50.00%。再次验证了乳腺病变强化特征有助于鉴别乳腺良、恶性病变，与锁彤等[17]研究相一致。本研究发现CESM BI-RADS再分类与乳腺BI-RADS分类对乳腺导管原位癌和乳腺特殊类型癌诊断敏感度间无统计学差异，推测可能由于病灶内微血管密度及肿瘤血管成熟度差异较大，病灶强化特征复杂，因此强化参数鉴别价值有限[18]。目前乳腺导管原位癌钼靶诊断主要依靠形态学特征，常表现为线样分支状、颗粒点状或V形分布的簇状微钙化影[19]。本研究纳入乳腺导管原位癌数量较少，有待积累更多的样本量进一步验证。

本研究存在以下局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，尤其是乳腺导管原位癌、特殊类型癌、乳腺炎性病变等病例数少，存在一定的选择偏移。其次，本研究对CESM病灶强化程度及曲线的定量分析仅为初步探索，期待未来进行大样本、多中心的临床研究，与乳腺MRI的强化程度及曲线对照，更进一步探讨CESM定量分析在临床中的应用价值。

综上所述，CESM强化程度及曲线有助于乳腺良恶性病变的鉴别诊断。CESM BI-RADS再分类综合乳腺病变形态学及功能学特征，可明显提高钼靶对乳腺病变的诊断效能，对浸润性乳腺导管癌、乳腺腺病、乳腺纤维腺瘤及乳腺导管内乳头状瘤的诊断更有优势。