误诊为癫痫的假性甲状旁腺功能减退症Ia型1例并文献复习

迟秀娥，张 倩，李文东，王元松，康静蕊

(河北沧州中西医结合医院 内分泌科，河北 沧州 061000)

假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是由于外周靶细胞对甲状旁腺激素(PTH)抵抗而导致的一种罕见的遗传性疾病，也称为PTH不敏感综合征, 与编码G蛋白刺激性α亚单位(Gsa)的GNAS基因缺陷相关。由Albright[1-2]首次报道并命名，在日本其患病率约3.64/1 000 000[3], 国内无相关患病率的报道。本病临床表现复杂，易误诊，现就1例被误诊为癫痫的病例报道如下。

患者，男，9周岁，因发现甲状腺功能异常9年，间歇性抽搐4年于2018年6月入院。患者9年前出生于当地县医院，为足月剖腹产，出生6 h患儿出现一过性窒息抽搐，故而转入市中心医院，经甲状腺功能筛查诊断为先天性甲状腺功能减退，给予口服左甲状腺素钠片治疗。开始予优甲乐12.5 μg口服1次/d，其后患者曾转往多家医院进行治疗，优甲乐最大剂量为62.5 μg口服1次/d。半年前调整优甲乐为隔日1片坚持至今。患者自出生后家属发现其身高、智力均低于同龄儿童，2周岁后方能行走。上学后学习成绩很差。同时发现患者手足发育短小，握持物体困难。4年前始患者于受寒、情绪激动、紧张等诱因情况下出现四肢肌肉痉挛、收缩、抽搐，口唇紫绀，伴有哭泣，无意识不清，无口吐白沫、无牙关紧闭、无大小便失禁，持续数分钟可自行缓解。夜间经常出现手足趾疼痛并哭闹症状。开始大约1年发作1～2次，近半年发作次数频繁，每2～3天发作1次，曾就诊于多家医院，考虑癫痫发作，予左卡尼汀口服液每隔1天口服1支，奥卡西平片450 mg口服2次/d，症状较前有所减轻，但仍有发作。20天前患者就诊于当地一癫痫病医院，发现患者低钙、甲状腺功能异常，为进一步诊治而来我院。无颈部手术及颈部照射病史，父母非近亲结婚，一姐体健。无特殊家族史记载。

入院体格检查：身高115 cm(低于同年龄同性别儿童身高均值-2SD)，体重28 kg(在同年龄同性别儿童体重正常范围内)，圆脸，粗短颈，颜面苍白，面部轻度浮肿，额头较窄，两眼距增宽，鼻梁扁塌，牙齿间隙较大。脊柱无畸形，活动正常。双手指指节均较粗短，食指更明显。双足2、3、4、5趾指节粗短明显。双腿呈“X”型(图1～3)。面神经叩击征和束臂加压试验未引出。实验室检查：游离T3(FT3)4.12 pmol/L(正常值2.80～7.10 pmol/L)，游离T4 10.09 pmol/L(正常值12.00～22.00 pmol/L)，促甲状腺激素(TSH)27.60 mIU/L(正常值0.27～4.20 mIU/L)，抗甲状腺过氧化物酶抗体阴性；
25-羟基维生素D 21.5 ng/ml(正常值>30 ng/ml)；

PTH 46.16 pmol/L(正常值1.60～6.90 pmol/L)；
钙1.66 mmol/L(正常值2.20～2.70 mmol/L)，磷3.26 mmol/L(正常值0.85～1.61 mmol/L)，生长激素372.90 pg/ml(正常值0～2 470.00 pg/ml)；
肝功能：乳酸脱氢酶466 U/L(正常值120～250 U/L)，α-羟丁酸脱氢酶312 U/L(正常值72～182 U/L)，肌酸激酶591 U/L(正常值50～310 U/L)，CK-MB 21 U/L(正常值0～24 U/L)，余正常。C肽0.67 ng/ml(正常值0.78～5.19 ng/mL)，胰岛素2.40 mU/L(正常值2.60～24.9 mU/L)，血糖正常。促肾上腺皮质激素、皮质醇节律正常。影像检查：右手平片：右手掌指骨短粗，形态尚可，骨龄小于年龄(图4)。右足平片：右足骨密度稍减低，发育异常(图5)。超声示：甲状腺体积偏小，甲状旁腺区未见异常。心脏超声：左室形态饱满；
二、三尖瓣及肺动脉瓣返流；
主动脉弓结构显示不清。头颅CT平扫：颅内多发钙化灶，以双侧基底节区多发(图6)。心电图：窦性心动过缓伴不齐；
ST段改变。患者基因测序示：GNAS基因(NM_000516.4) 外显子号 Intron5 cDNA水平c.433-1G>C，蛋白水平p.?杂合，为致病变异(广州金域实验室主检)。根据患者临床表现及基因测序结果，诊断为PHP Ia 原发性甲减。予钙尔奇D 1片，口服3次/d(含钙元素900 mg)；
左甲状腺钠50 μg口服1次/d；
阿法骨化醇软胶囊0.5 μg口服1次/d；
3天后复查血钙1.86 mmol/L，血磷2.92 mmol/L，尿钙0.15 mmol/24 h，尿磷4.75 mmol/24 h，故将钙尔奇D调至1片4次/d(含元素钙1200 mg)。6天后再次复查血钙1.82 mmol/L，血磷3.00 mmol/L，尿钙0.06 mmol/24 h，尿磷8.52 mmol/24 h，故将阿法骨化醇调整为骨化三醇胶囊0.25 μg口服3次/d，余治疗同前。1周后复查血钙2.11 mmol/L，血磷2.75 mmol/L，游离T3 4.95 pmol/L，游离T4 13.84 pmol/L，TSH 12.06 mIU/L，25羟基维生素D 22.2 ng/ml，PTH 39.16 pmol/L，故将优甲乐调至75 μg口服，1次/d，余治疗不变。2周后复查血钙2.12 mmol/L，血磷2.30 mmol/L，游离T3 5.20 pmol/L，游离T4 16.08 pmol/L，TSH 2.73 mIU/L，25羟基维生素D 23.5 ng/ml，PTH 35.65 pmol/L，尿钙0.20 mmol/24 h，尿磷4.5 mmol/24 h，治疗不变。1个月后复查血钙2.41 mmol/L，血磷2.12 mmol/L，游离T3 5.91 pmol/L，游离T4 16.45 pmol/L，TSH 1.33 mIU/L，25羟基维生素D 25.8 ng/ml，PTH 9.85 pmol/L，尿钙1.36 mmol/24 h，尿磷6.06 mmol/24 h，患者逐渐停用抗癫痫药物，未再出现抽搐及夜间哭闹。半年后复查患者一般状态良好，无抽搐发作，身高增长1 cm。因无在此类患者中使用生长激素经验，建议患者上级医院就医。

PHP是一种罕见病，2000 年一项包括5 336 394名丹麦居民的研究推测 PHP 在丹麦的患病率约为1.1/10万人[4]。我国无PHP 的流行病学资料。本病的特点是PTH合成、分泌及活化均正常，而靶细胞受体、腺苷环化酶或G偶联蛋白功能缺陷，使PTH作用障碍，血PTH代偿性分泌增多，呈现甲状腺旁腺功能减退症的症状和体征，常伴发生长和骨骼发育缺陷[1]。

2.1PHP的分子机制及分型特点 PHP分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型根据有无Albright遗传性骨营养不良(AHO)临床表现及Gsa活性是否正常及GNASl基因缺陷类型等，再分为Ia、Ib、Ic型[5]。Ia型最为常见，由编码Gsa的GNAS基因的失活性突变所致[6]。Ib型不存在GNAS基因的突变，由GNAS基因的表观遗传学异常所致。Ic型与Ia型临床表现相似，但Ic型Gsa活性正常，发病机制可能与细胞膜受体-腺苷酸环化酶系统中某些成分异常有关[7]。GNASl基因定位于20q13，由13个外显子和 12个内含子组成，目前已报道193种GNASl基因突变，遍布13个外显子[8]。PTH 主要通过PTH受体与Gsa偶联形成复合物后激活腺苷酸环化酶(cAMP)，促进cAMP的生成而发挥作用。Gsa活性下降，最终导致终末靶器官(肾脏、骨骼等)对PTH抵抗。异位钙化在AHO患者较常见，以大脑基底核钙化最多，所以许多患者出现癫痫样发作。由于Gsa在多种激素的信号转导中发挥重要作用，故在某些患者中， TSH、促性腺激素、生长激素释放激素(GHRH)等依赖Gsa起效的激素也会出现抵抗[9]。

图1 Albright遗传性骨营养不良(AHO)患者体型 图2 短指 图3 短趾 图4 右手平片 图5 右足平片 图6 头颅CT示颅内多发钙化灶

2.2临床特点 PHP Ia的患者多合并有先天性甲状腺功能减退，甚至早于PTH抵抗症状出现前[10]。本例患者出生时即发现原发性甲状腺功能减退，长期服用左甲状腺素钠替代治疗，但至我院就诊时，甲状腺功能仍不达标。4年前患者既出现间断抽搐，一直按照癫痫病治疗，而未进一步查找病因。唐艳等[11]曾报道19例PHP患者在内分泌科确诊之前，长期未确诊比例达89.47%，而误诊为癫痫的比例最高。本例患者临床有低钙高磷，PTH升高，尿钙、尿磷减少，甲状腺功能异常；
慢性发作性手足搐搦，甚至癫痫样发作，肌肉痉挛；
典型AHO体型，身材矮小，短颈，手足短小；
有发育障碍，智力迟钝等；
头颅CT提示双侧大脑半球多发对称性钙化；
甲状腺超声提示：甲状腺体积偏小，甲状旁腺增生；
基因测序提示：GNAS基因，第五外显子，433位核苷酸发生G→C，为杂合变异，该变异为剪接突变，预计会引起剪接位点发生改变，使所编码的蛋白质发生紊乱而丧失其正常功能。综上考虑PHP Ia型合并先天性甲状腺功能减退。

2.3治疗 本病以对症治疗为主，消除低钙血症所造成的神经精神症状并防止软组织钙化和器官功能损害。为纠正低钙状态，推荐每日元素钙摄入量约为1～2 g(25～50 mg/kg)，使血钙控制在正常低值，同时尿钙浓度小于30 mg/dl或者300 mg/24 h。如患者血钙升高不理想，应积极补充活性维生素D。本患者开始补充碳酸钙1 200 mg/d加上阿法骨化醇软胶囊0.5 μg口服1次/d，血钙升高不明显，将阿法骨化醇软胶囊换做骨化三醇后，患者血钙逐渐升高达目标值，患儿未再出现抽搐、足趾疼痛症状，抗癫痫药也逐渐停用。因个体对药物反应的差异，应摸索确定不同患者的最佳治疗方案。PHP患者因高钙血症发生风险低，故用钙剂及维生素D衍生物治疗低钙血症较甲状旁腺功能减退症患者更积极。本例患者使用阿法骨化醇软胶囊效果欠佳，而换用骨化三醇后效果理想，可能是由于1α羟化酶的作用依赖于PTH，当PTH抵抗时，维生素D只能转化为25-(OH)D3，故而使用骨化三醇效果更佳。同时应长期监测血钙、血磷、血PTH及尿钙磷的变化，维持指标在正常范围内。患者身材矮小，应每年测量患儿体重和身高，防止因合并其他激素(如性激素、生长激素)缺乏而影响生长发育。此类患者的矮身材，国外曾有报道使用生长激素治疗，青春期前如发现生长激素缺乏可行生长激素替代治疗，可达到加快身高生长的目的[12]。

本病常在儿童期起病，严重影响患儿的生长发育，故应提高临床医生对该病的认识。