妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇分娩的新生儿入住NICU的影响因素分析

罗 丽 冉丽红 代妮娅 包 蕾 陈 龙

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期常见的肝脏疾病，常发生于妊娠晚期，主要表现为皮肤瘙痒和胆汁酸升高。ICP的发病率为0.3%～15%[1]，有明显的地域和种族差异，国内以重庆、四川等地区发病率最高[2]。由于胆汁酸可以通过胎盘，母亲体内胆汁酸升高使得进入胎儿体内的胆汁酸增多，可能导致新生儿不良结局，如早产、羊水粪染、胎儿窘迫、死胎等[3-7]。国外多项研究提示， 基于不同的胆汁酸水平的截断值(37～100 μmol·L-1)预测ICP孕妇自发性早产、羊水粪染、死胎等新生儿不良结局时，敏感度和特异度各不相同，胆汁酸水平单项指标预测新生儿不良结局的敏感度较低[8-10]。本研究旨在探讨ICP孕妇分娩的新生儿生后入住NICU治疗的危险因素及其预测价值。

1.1 研究设计 病例对照研究。以ICP孕妇分娩的新生儿为研究人群，根据其生后24 h内是否需入住NICU治疗分为住院组和非住院组，分析入住NICU的影响因素，并评估其用于预测的诊断价值。

1.2 研究注册及伦理学审批 于美国临床试验注册中心网站(http://www.clinicaltrials.gov)注册(NCT04922580)；
获得重庆市永川区妇幼保健院(我院)伦理委员会批准(批件号: 2020-7th)。

1.3 样本量计算 采用软件 PASS software(2008 V 8.03)计算样本量。既往研究[5]显示，ICP孕妇分娩的新生儿生后NICU住院率约为14%，本研究前期统计数据约为30%，综合考虑后以20%计，设定检验效能为80%、双边检验的显著性水平为0.05，本研究样本量每组至少131例新生儿，预计两组最少262例。

1.4 ICP孕妇分娩新生儿的纳入标准 ①2015年1月至2019年12月在我院娩出的新生儿；
②新生儿母亲在孕期明确诊断为ICP[11]，且母亲曾经空腹总胆汁酸水平≥10 μmol·L-1；
③母亲此次为单胎妊娠。

1.5 我院NICU入院标准 满足以下任意1项，①参照新生儿危重程度评分和单病种危重症标准[12]达标的新生儿，②需要进行呼吸管理，③生后不能建立肠内营养的早产儿，④生后5 min Apgar评分≤6分、有神经系统表现、需要亚低温治疗的新生儿，⑤发生严重感染、顽固性低血糖、单个或多个器官功能衰竭等。

1.6 资料截取 ①ICP孕妇分娩时年龄，孕前体重和BMI，孕期是否有糖尿病、高血压、绒毛膜羊膜炎，诊断ICP时的孕周，孕期皮肤瘙痒情况，分娩前最后1次检测的ALT、AST和胆汁酸水平，产前体重增量，分娩方式，是否有胎膜早破、羊水减少等；
②新生儿胎龄、性别、出生体重、5 min Apgar评分，生后24 h内NICU住院情况和原因；
③新生儿生后28 d是否存活。

2.1 一般情况 研究期间我院ICP孕妇娩出的新生儿621例，男308例，女313例，胎龄中位数38.3(37.0，39.3)周，平均出生体重(3 148±461)g。生后24 h内入住NICU(住院组)133例(21.4%)，主要原因包括早产78例、呼吸窘迫20例、低血糖和反应差(少吃、少哭和少动)各10例、感染9例、足月小样儿4例、窒息和血小板减少症各1例；
非住院组488例。

表1显示，住院组新生儿胎龄、出生体重、5 min Apgar评分、孕母诊断ICP时的孕周均低于非住院组，孕母分娩前最后1次ALT、AST、胆汁酸水平和新生儿早产率均高于非住院组，差异均有统计学意义。

随访至生后28 d，存活620例，死亡1例(0.16%)。死亡新生儿的母亲系19岁初产妇，孕34+3周时诊断ICP，胆汁酸水平18.1 μmol·L-1，诊断后即开始予熊去氧胆酸治疗，孕前体重60 kg，孕前BMI 25 kg·m-2，孕期体重增长7 kg，孕期合并糖尿病；
孕34+4周因ICP行剖宫产，娩出1名男婴，出生体重2 100 g，生后重度窒息，Apgar评分1、5、10 min分别为1、1、2分，羊水Ⅲ度粪染，住院后第1 d因窒息死亡。621例ICP孕母分娩后预后均良好。

2.2 ICP母亲分娩的新生儿NICU住院治疗的影响因素分析 将表1中P<0.2的项目纳入Logistic回归分析中，需要说明的是，因早产和出生体重与胎龄为重复变量，故仅纳入胎龄变量，母亲年龄(母亲中无高龄产妇)和5 min Apgar评分变量在2组差别不大，故不纳入Logistic回归分析中。表2显示，胎龄小、母亲产前BMI低、母亲孕期皮肤瘙痒和胆汁酸水平高是ICP母亲分娩的新生儿生后需要入住NICU治疗的影响因素。

表2 二分类Logistic回归分析独立危险因素

2.3 ICP母亲分娩的新生儿生后需要入住NICU治疗的影响因素预测性能 鉴于孕期皮肤瘙痒为二分类变量，以有无孕期皮肤瘙痒症状分别建立胎龄、母亲胆汁酸和母亲孕前BMI的ROC曲线，基于不同界值及其组配行预测ICP母亲分娩的新生儿生后需要NICU住院治疗的分析。图1A～C显示，伴孕期皮肤瘙痒的ICP母亲分娩的新生儿胎龄(最佳诊断界值≤36.6周)、母亲胆汁酸水平(最佳诊断界值>20 μmol·L-1)和产前BMI(最佳诊断界值≤24 kg·m-2) 的ROC曲线，图2A～C显示不伴孕期皮肤瘙痒的ICP母亲分娩的新生儿胎龄(最佳诊断界值≤36.5周)、母亲胆汁酸水平(最佳诊断界值>26.8 μmol·L-1)和产前BMI(最佳诊断界值>24 kg·m-2)的ROC曲线。表3显示，ICP母亲伴孕期皮肤瘙痒症状时，胎龄≤36.6周的AUC为0.856，将胎龄、产前BMI和母亲胆汁酸水平联合后敏感度达96.7%(95%CI：90.8%～99.3%)；
ICP母亲不伴孕期皮肤瘙痒症状时，胎龄≤36.5周的AUC为0.697，将胎龄、产前BMI和母亲胆汁酸水平联合后敏感度达78.0%(95%CI:62.4%～82.4%)。

表3 ICP孕妇分娩的新生儿生后24 h入住NICU治疗的预测参数

ICP是常见的以皮肤瘙痒和胆汁酸升高为特征的肝脏疾病，对孕母的风险很小，但对胎儿的风险较大[13]。母亲ICP可能导致新生儿不良结局，生后需要住院治疗[14]。本研究探讨联合多项指标对预测ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗的价值。结果显示：胎龄小、母亲孕期皮肤瘙痒、孕期胆汁酸水平高和孕前BMI低是ICP母亲分娩的新生儿生后需NICU治疗的危险因素；
母亲ICP伴孕期皮肤瘙痒症状，胎龄≤36.6周、母亲孕期胆汁酸水平>20 μmol·L-1和产前BMI≤24 kg.m-2联合预测新生儿NICU住院治疗的敏感度达96.7%。本研究结果对减少ICP母亲分娩的新生儿不良结局有重要指导意义。

GEENES等[15]的一项大规模前瞻性队列研究纳入554 319例ICP母亲和668 195例健康母亲，结果提示，ICP母亲分娩的新生儿早产率、NICU住院率及死胎发生率均较健康孕妇分娩的新生儿高，ARTHUIS等[8]的研究得出相似结果。本研究也提示，胎龄≤36.6周对预测伴孕期皮肤瘙痒ICP母亲分娩的新生儿NICU入院的敏感度为73.9%，特异度为89.1%，但胎龄≤36.5周对预测不伴孕期皮肤瘙痒ICP母亲分娩的新生儿入住NICU的敏感度仅46.3%，说明胎龄≤36.6周对预测ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗有重要提示意义，特别是伴孕期皮肤瘙痒的ICP母亲。

胆汁酸升高是ICP的特征表现，本研究发现胆汁酸水平升高是ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗的危险因素。一项Meta分析[16]表明胆汁酸水平和新生儿围生期不良结局相关，重度ICP母亲分娩的新生儿早产、羊水粪染、窒息、呼吸窘迫的风险均明显升高。一项多中心回顾性队列研究[10]纳入233例ICP母亲分娩的新生儿，建立多变量logistic回归模型评估新生儿不良结局的预测因素，结果显示胆汁酸水平的最佳截断值为69 μmol·L-1，新生儿不良结局的敏感度为33.0%，特异度为89.5%；
当胆汁酸水平为40 μmol·L-1时，敏感度为47.8%，特异度为72.7%；
当胆汁酸水平为100 μmol·L-1时，敏感度为20%，特异度为93.0%，敏感度均较低。本研究发现胆汁酸水平>20 μmol·L-1对预测伴孕期皮肤瘙痒的ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗的敏感度为62.0%，胆汁酸水平>26.8 μmol·L-1对预测不伴孕期皮肤瘙痒ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗的敏感度为39.0%，在联合胎龄、母亲产前BMI指标后的敏感度有明显提高，对预测ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗有明显的提示意义。伴孕期皮肤瘙痒ICP母亲的胆汁酸水平截断值更低，提示ICP母亲合并孕期皮肤瘙痒时，即使胆汁酸水平较低也应加强临床关注，避免出现新生儿不良结局。

孕前母亲BMI和孕期ICP的发生可能有复杂的关系，一项队列研究[2]纳入739例ICP孕妇和11 461名健康孕妇，结果显示当BMI≥23 kg·m-2时，ICP发生率增加。一项多中心回顾性研究[17]纳入44 022例孕妇探讨孕期贫血的危险因素以及其新生儿的不良结局，结果发现BMI<18.5 kg·m-2是孕妇贫血的危险因素，且孕妇贫血与新生儿入住NICU治疗相关。本研究发现母亲孕前BMI低是ICP母亲分娩的新生儿入住NICU治疗的危险因素，但基于ICP母亲伴和不伴孕期皮肤瘙痒症状分别建立预测ICP母亲的新生儿NICU住院的ROC曲线，发现两组的截点值相反，分别为≤24 kg·m-2和>24 kg·m-2，考虑与不伴孕期皮肤瘙痒ICP母亲的样本量较小有关，有待进一步扩大样本量。