DKI联合DWI定量指标对HCC病理学特征及TACE疗效的评估

郭永刚,杜 迎,叶鹏飞

1.平顶山学院医学院，河南 平顶山 467000；
2.平顶山学院第一附属医院，河南 平顶山 467000

经导管动脉化学栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)术是通过导管将碘化油、化疗药物和其他栓塞剂注入肝动脉以阻塞供血动脉，一方面药物能够使肿瘤缺血缺氧，进而抑制肿瘤生长和转移，另一方面化疗药物直接作用并杀伤肿瘤细胞，目前，TACE已成为不可手术的肝癌患者的首选治疗手段。但TACE术后常存在一些细小病灶残留而导致肿瘤复发[1]，因此，对肝癌TACE术后临床疗效的准确评估，并及时给予针对性的治疗对改善预后至为关键。磁共振检查是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)术前检查的最有效方法，其中，弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)可以量化真实水分子扩散位移偏离理想高斯分布扩散位移“度”，进而更准确地反映组织微观结构[2]。弥散加权成像( diffusion weighted imaging，DWI)技术是由磁共振技术发展而来，能够对因组织含水量改变有关的生理学和形态学早期改变准确检测，也是现阶段活体水分子微观运动的唯一成像方法，已在肺癌、胃癌等实体瘤中证实具有较高的灵敏性。但是，DKI、DWI对HCC的早期评估是否具有较高的临床准确性还有待进一步证实[3]。故而，本研究探讨了DKI、DWI的定量指标评估HCC病理学特征及预测TACE治疗的效果，旨在为HCC的治疗选择与预后评估提供一定参考。

1.1 一般资料

选取2018年3月1日至2020年5月31日平顶山学院第一附属医院确诊的98例HCC患者作为病例组，100例肝脏良性肿瘤患者作为对照组。本研究获医学伦理委员会批准进行。纳入标准：研究对象的年龄范围19～79岁；
HCC患者的诊断标准、TACE治疗方案参考《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]；
TACE治疗3天内及TACE治疗后4～6周内完成DKI、DWI扫描；
HCC患者与肝脏良性肿瘤患者均经过肝脏穿刺检查证实；
患者接受相关检查前签署知情同意书。排除标准：合并其他肿瘤；
磁共振检查禁忌证；
肿瘤出现大血管侵犯、门脉癌栓形成；
肿瘤已经发生远处转移；
肝功能分级(Child-pugh)为C级。

1.2 方法

(1)磁共振检查使用荷兰飞利浦公司3.0T MRI扫描仪(Achieva) ，自膈顶至肝脏下缘扫描，肝脏CT平扫参数：球管电流380 mA，电压120 kV，层厚1.0 mm。DKI序列扫描：TR6000 ms，层厚5 mm，TE取最小值，层间距1.5 mm，视野240 mm×240 mm，矩阵96×130。将得到的图像采用配套软件分析DKI参数：平均扩散系数(MD)、平均扩散峰度(MK)。DWI检查：采用3.0T Signal EXCITE超导型磁共振扫描系统，使用EPI-diff1000 fast-DWI 序列，激励次数8次，固定参数TR/TE：6800/70，层距0 mm，层厚4 mm，层数60，矩阵128×128，视野38 cm×8 cm，b值选择500 s/mm2和1000 s/mm2。DWI数据传至图像处理工作站后合成表观扩散系数图。

(2)病理学分级。Ⅰ级：癌细胞的形态与正常人的肝细胞相似，呈索条状排列，胞浆呈嗜酸性，癌细胞大小比较规则；
Ⅱ级：癌细胞变形，呈巢状排列，核浆比例明显增大；
Ⅲ级癌细胞明显变形，核的大小、染色不规则；
Ⅳ级：癌细胞异形，细胞排列紊乱。

(3)微血管侵犯的判断标准。微血管侵犯是指显微镜下内皮细胞衬附的血管腔内可见癌细胞或癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主。参考《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]中的标准，由两位具有5年以上病理学检查经验的医生共同判断。

(4)病例组接受TACE治疗。化疗药物0.75～1.25 g 5-氟尿嘧啶，80～120 mg顺铂，20 mg奥沙利铂，80～140 mg表柔比星混合，并采用超液化碘化油作为栓塞剂制成化疗制剂。药物剂量依据肿瘤大小和血液供应情况决定。

1.3 统计学处理

2.1 病例组和对照组的基线资料比较

病例组和对照组的年龄、体质量指数(BMI)、性别、肝功能Child-pugh分级、病灶数目、病灶直径比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 病例组和对照组的基线资料比较

2.2 病例组和对照组的DKI、DWI参数比较

病例组患者的MD、MK、ADC值均低于对照组患者(P<0.05)。见表2。

表2 病例组和对照组的DKI、DWI参数比较

2.3 DKI、DWI参数鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤的价值

绘制ROC曲线，结果显示，MD鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤的曲线下面积(AUC)值为0.734，灵敏度为70.55%，特异度为63.47%；
MK鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤的AUC值为0.857，灵敏度为82.63%，特异度为67.01%；
ADC鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤的AUC值为0.898，灵敏度为90.07%，特异度为64.81%。见图1。

图1 DKI、DWI参数鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤的ROC曲线

2.4 不同病理学分级HCC患者DKI、DWI参数比较

HCC患者中，Ⅰ+Ⅱ期患者的MD、MK、ADC值均高于Ⅲ+Ⅳ期患者(P<0.05)。见表3。

表3 不同病理学分级HCC患者DKI、DWI参数比较

2.5 是否发生微血管侵犯患者的DKI、DWI参数差异

HCC患者中，发生微血管侵犯患者的MD、MK、ADC值均低于未发生微血管侵犯的患者(P<0.05)。见表4。

表4 是否发生微血管侵犯患者的DKI、DWI参数差异

2.6 TACE前后HCC患者病灶组织的DKI、DWI参数比较

HCC患者TACE术后病灶组织MD、MK、ADC值均较TACE术前提高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后HCC患者病灶组织的DKI、DWI参数比较

外科手术切除肿瘤组织是HCC的主要治疗手段，但由于HCC早期症状不典型，起病隐匿，针对不可手术切除的肝癌患者进行TACE以阻断肝癌组织的动脉供应，并通过化疗栓塞杀伤肿瘤细胞，改善病情[5-7]。但经过TACE治疗后的肝癌病灶周围存在新生的供血动脉和残留肿瘤组织，术后易复发，故而及时了解原发性肝癌TACE治疗后肿瘤组织的坏死和血供情况至为重要。

影像学检查是临床肝脏病变定性、定位检查的常用方法，DWI是现阶段唯一活体内水分子扩散运动无创定量测定方法，利用水分子的微观运动成像及分子水平对组织功能成像，能够准确提供反映肿瘤细胞构成、细胞水平组织改变及细胞膜完整性等信息[8,9]；
DKI技术是DWI技术的进一步延伸，将组织内水分子扩散运动方式分析呈非高斯分布，可更加接近于水分子的真实扩散运动特征[10-12]。本研究病例组患者的MD、MK、ADC值均显著低于对照组患者；
MD、MK、ADC值对于鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤均具有较高的灵敏度和特异度，其中ADC值的灵敏度和特异度更高。MK、MD是DKI最具代表性的参数，其值大小取决于感兴趣区组织微结构的复杂程度，能够反映水分子扩散受限程度及组织微结构复杂程度，恶性病变结构越复杂，水分子扩散受限越明显，MK、MD值就越低。另有研究提示肝脏肿瘤组织主要由充盈血及扩大的血管腔隙构成，但血管瘤常有瘢痕、纤维间隔且血窦中含有的血液黏度高，分子运动受限，因此ADC值低于自由水，也低于良性病变，这也与本研究结果具有一致性[13]。

病理学分级结果显示Ⅰ+Ⅱ期的HCC患者的MD、MK、ADC值均高于Ⅲ+Ⅳ期的HCC患者。上述结果提示磁共振DKI、DWI定量参数对于评估HCC的病理学程度具有重要价值。随着肝脏肿瘤的进展，组织多分化性较差，由于自身所含自由水有限而阻滞分子运动，因而MD、MK逐渐下降；
此外，末期的肝癌组织具有丰富血供和较高的细胞密度，故而水分扩散能力较低，病灶组织ADC值更低并具有更高的敏感性和特异性[14]。

微血管侵袭是HCC最具有侵袭性的生物学标志，既往研究提示合并微血管侵袭是影响HCC预后的重要因素，患者术后具有较高的转移和复发风险[15]。本研究结果显示发生微血管侵犯的HCC患者的MD、MK、ADC值均低于未发生微血管侵犯的HCC患者。上述结果提示DKI、DWI定量参数有助于评估HCC术前微血管侵袭状态。DKI、DWI定量参数与细胞的密度具有密切相关性，肿瘤组织中细胞丰富，微血管侵犯的肿瘤组织细胞密度增加，细胞间隙变小，导致组织间压力升高并改变细胞结构，限制水分子的扩散活动，导致DKI、DWI定量参数下降。

进一步研究发现，HCC患者TACE术后病灶组织MD、MK、ADC值均较TACE术前提高，提示DKI、DWI定量参数有助于评估TACE术后效果。TACE术后，由于肿瘤组织被化疗药物杀死而改变了肿瘤组织结构，水分扩散活动得到增强，因而TACE术后疗效更好的患者MD、MK、ADC升高。本研究对磁共振DKI、DWI定量参数与HCC的临床诊断价值及相关可能机制进行了探讨，为临床诊断和评估提供了数据参考，但本研究为单中心研究，进一步的临床价值还有待多中心研究证实。

综上所述，磁共振DKI、DWI定量参数对于鉴别诊断肝脏良恶性肿瘤具有较高价值，尤其是ADC值，同时可以有效评估TACE术治疗HCC后病灶组织的变化。