阿托伐他汀联合阿司匹林治疗糖尿病肾微血管病变的效果及对P-选择素、TNF-α、hs-CRP的影响

陈丽萍，张德芳，赵 银

糖尿病肾微血管病变是糖尿病患者常见的并发症，其主要发生机制为体内糖代谢持续性异常，进而破坏血管内皮的完整性[1]。一般认为，糖尿病肾微血管病变是由于细胞外基质成分堆积，导致肾小球硬化所致[2]。相关研究指出，细胞外基质成分合成与细胞因子、生长因子等有关，通过药物抗血小板聚集及降脂治疗可对细胞因子、生长因子表达造成影响，改善患者肾功能[3]。阿托伐他汀、阿司匹林等在减少血小板聚集、黏附、降脂、改善炎症等方面具有一定疗效[4]。鉴于此，本研究采用阿托伐他汀联合阿司匹林治疗糖尿病肾微血管病变，旨在探讨联合治疗的临床效果及安全性。

1.1一般资料 收集2019年6月—2021年3月我院收治116例糖尿病肾微血管病变的临床资料。①纳入标准：均符合糖尿病肾微血管病变相关诊断标准[5]；
近期未使用氨基胍、替尼西坦等影响研究结果的药物；
临床资料完整；
无肾脏其他疾病。②排除标准：合并肿瘤、感染性疾病者；
依从性差，不遵医嘱治疗者；
对本研究使用药物过敏者。按不同治疗方法将纳入患者分为联合组59例与单一组57例。联合组男31例，女28例；
年龄43～74(52.74±7.75)岁；
糖尿病病程10～72(21.28±5.55)个月；
肾微血管病变分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期24例，Ⅲ期19例。单一组男31例，女26例；
年龄44～75(53.64±8.17)岁；
糖尿病病程9～72(20.98±4.26)个月；
肾微血管病分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期25例，Ⅲ期14例。2组上述一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有入选患者给予基础治疗，包括纠正不良饮食习惯、调整生活方式以及根据血糖水平给予胰岛素注射液或二甲双胍治疗；
2组血糖水平恢复正常后，再分别采取相应药物治疗。单一组给予阿司匹林(华阴市锦前程药业有限公司，国药准字H20046739)100 mg口服，1/d。联合组在对照组基础上联合阿托伐他汀(北京汉典制药有限公司，国药准字H20213108)20 mg口服，1/d。2组均连续不间断治疗3个月观察效果。

1.3观察指标 ①临床疗效：比较2组临床疗效。疗效评估：显效为临床症状消失，血糖、肾功能指标恢复正常；
有效为临床症状基本消失，血糖、肾功能指标明显好转；
无效为临床症状及血糖、肾功能指标无改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②尿蛋白、血脂、炎性因子指标：比较2组治疗前后尿蛋白、血脂、炎性因子指标变化情况。按规定留取患者尿液，采用全自动生化分析仪检测尿蛋白指标，包括尿白蛋白排泄率(UAER)、β2-微球蛋白(β2-MG)、尿白蛋白水平。抽取所有患者空腹静脉血5 ml，以3000 r/min离心，离心半径10 cm，分离血清，置于-70 ℃低温保存待检。采用全自动生化分析仪检测血脂指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用酶联免疫吸附试验检测炎性因子指标，包括P-选择素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)。③不良反应：记录并比较2组头痛、头晕等药物相关不良反应发生情况。

2.1临床疗效比较 联合组临床总有效率明显高于单一组(P<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾微血管病变临床疗效比较[例(%)]

2.2尿蛋白指标比较 治疗后，2组UAER、β2-MG、尿白蛋白均较治疗前明显降低，且联合组降低程度显著优于单一组(P<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾微血管病变治疗前后尿蛋白指标比较

2.3血脂指标比较 治疗后，2组TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高，且联合组降低或升高程度均优于单一组(P<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾微血管病变治疗前后血脂指标比较

2.4炎性因子指标比较 治疗后，2组P-选择素、TNF-α及hs-CRP水平均较治疗前降低，且联合组降低程度优于单一组(P<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾微血管病变治疗前后炎性因子指标比较

2.5不良反应比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。2组不良反应均经止吐、降压等药物对症治疗后症状消失或有所改善。

表5 2组糖尿病肾微血管病变不良反应比较[例(%)]

近年来，随着人们生活方式的改变，糖尿病肾微血管病变的发生率逐渐增高[6]。目前临床针对糖尿病肾微血管病变患者主要以改善炎症反应、保护肾功能为治疗原则。相关研究指出，阿司匹林可减少糖尿病患者血小板黏附与聚集，能有效治疗糖尿病肾微血管病变[7]。但糖尿病肾微血管病变患者常伴有炎症反应，仅应用阿司匹林，在改善患者炎症反应方面存在一定局限性。他汀类药物可通过降脂，降低尿微量白蛋白水平，从而减轻患者肾功能损伤；
同时该类药物还具有抗炎、抑制系膜细胞增生等作用[8-9]。本研究发现，与单一组比较，联合组疗效更佳，且治疗后UAER、β2-MG、尿白蛋白改善程度明显优于单一组。推测其原因可能是由于阿托伐他汀可抑制患者系膜细胞增殖及细胞外基质产生，进而降低肾小管间质损伤程度，改善患者内皮细胞功能，调节肾脏血流，改善肾功能[10]。可见，阿托伐他汀联合阿司匹林治疗可加强糖尿病肾微血管病变患者治疗效果。

近年来，在糖尿病微血管病变研究中，炎症学说成为研究热点之一[11]。P-选择素、TNF-α及hs-CRP等炎性因子在该病发生、发展中具有重要作用。P-选择素是参与炎症反应黏附分子的代表，主要位于血管内皮细胞[12]。有研究发现，糖尿病肾微血管病变与P-选择素介导的细胞黏附、血栓形成及促进炎症有关[13]。TNF-α是由单核-巨噬细胞系统产生及分泌的炎性因子。可直接促进内皮细胞促凝血因子、纤溶酶原激活抑制因子的表达，出现内皮细胞、肾小球系膜细胞增殖病变[14]。hs-CRP是急性时相反应蛋白，因肾小球毛细血管内皮病变，其基底膜生理功能受损而hs-CRP合成增多[15]。此外糖尿病肾微血管病变患者还常伴有蛋白质代谢及脂肪代谢异常，其中以脂肪代谢异常最明显，表现为TC、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平下降，是脂肪代谢异常的直接表现[16-17]。本研究结果显示，治疗后联合组炎性因子、血脂指标改善程度均优于单一组，与何洪斌等[18]研究结果相符。分析其原因可能是由于阿司匹林虽可改善血液高凝状态，但远期效果不明显，且部分患者存在抵抗反应，一定程度使药物治疗效果减弱；
而他汀类药物可促进肝脏对LDL-C的摄取，促进HDL-C合成，减轻炎症反应[19]。在安全性上，相关报道认为他汀类药物会导致患者肝功能受损、横纹肌溶解等不良反应[20]。但本研究并未发生上述事件。且本研究中，2组不良反应总发生率比较无差异，说明阿托伐他汀联合阿司匹林治疗具有一定安全性。

综上所述，阿托伐他汀联合阿司匹林治疗糖尿病肾微血管病变效果显著，可改善患者尿蛋白情况，降低血脂水平，减轻炎症反应，且安全可靠。