阿替普酶静脉溶栓对高龄急性脑梗死患者的疗效与安全性

郭未艳，吴松笛，王 芳，王园姬*，吕 娟，李亚美

(1.西安市第一医院药剂科，西安 710002；
2.西安市第一医院神经内科，西安 710002)

应用阿替普酶(alteplase)静脉溶栓是改善急性脑梗死患者结局最有效的药物治疗手段。研究证实，发病4.5 h内静脉使用阿替普酶能显著改善患者神经功能缺损[1-2]。脑梗死的发病率随年龄增加而升高，国外一项统计表明，脑梗死患者中，80岁以上患者占近30%[3]，但包括欧洲急性中风合作研究(European cooperative acute stroke study，ECASS)等[1,4-5]在内的许多研究都将年龄>80岁患者作为排除标准，认为高龄会增加出血的风险。因此，高龄患者(年龄≥80岁)是否可采用溶栓治疗还存在争议。发现更多高龄脑梗死患者的发病特点及静脉溶栓有效性和安全性的证据，对于高龄患者溶栓治疗显得尤为重要。本研究旨在探讨西安市第一医院不同年龄急性脑梗死患者应用阿替普酶静脉溶栓的疗效和安全性，以期为高龄患者阿替普酶静脉溶栓治疗提供更多依据。

1.1 研究对象及分组 收集2017年1月-2019年12月西安市第一医院收治的经阿替普酶静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者共计107例，纳入和排除标准严格按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]的要求执行。按照患者年龄分为高龄组、老年组和中青年组。其中年龄≥80岁为高龄组，共计27例，平均年龄(83.7±3.2)岁；
年龄65～79岁为老年组，共计31例，平均年龄(73.0±4.9)岁；
年龄18～64岁为中青年组，共计49例，平均年龄(52.9±8.6)岁。所有患者或其家属均于溶栓前签署知情同意书。

记录3组患者的临床资料，如年龄、性别、既往病史(包括高血压、糖尿病、房颤、缺血性卒中、缺血性心脏病)、基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、发病至静脉溶栓治疗时间、基线血压(入院时血压)、基线血糖(入院即时血糖)，入院当日检测的血同型半胱氨酸、血脂指标(三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)等。

1.2 治疗方法 阿替普酶剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg。首剂量为总剂量的10%，在注射器内混匀，缓慢静脉推注，持续1 min以上。将剩余的90%剂量用溶媒溶解后，以输液泵静脉滴注，时间为60 min。记录输注开始及结束的时间。溶栓后24～48 h至少复查1次头颅CT或MRI，确认无出血后，根据患者基础疾病及病情给予抗血小板聚集药物及他汀类药物。对于发生颅内出血者，予以他汀类药物、脑保护等对症处理。所有患者均积极给予康复训练。

1.3 观察指标

1.3.1 神经功能缺损 采用NIHSS评分评价患者神经功能缺损情况，记录3组患者溶栓后1 h、24 h及7 d时NIHSS评分。NIHSS评分越高，表明神经功能缺损越严重。死亡及转院、转科患者7 d 时无法行NIHSS评分，因此不做评价。

1.3.2 溶栓有效性 采用NIHSS评分降低率评价溶栓效果。NIHSS评分降低91%～100%，病残程度0级，为基本治愈；
降低46%～90%为显效；
降低18%～45%为有效；
降低<18%或增加为无效，转院或死亡病例视为治疗无效。总有效率=(基本治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%[7]。

1.3.3 溶栓后短期预后 记录溶栓后7 d或出院(仅限于7 d内死亡及转科、转院患者)时患者的改良Rankin’s(mRS)评分。mRS评分表示患者预后良好程度，评分越低，表示预后越好，评分越高，表示预后越差。mRS评分总计6分，≤1分为预后良好(完全没有症状或未见明显残障)，≥5分为预后极差(死亡或者严重残障)，6分表示患者死亡[1]。

1.4 药品不良反应 记录3组患者溶栓后是否出现出血并发症及出血部位，比较药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)发生情况。

2.1 临床资料比较 3组患者的性别、年龄、房颤病史、既往缺血性心脏病病史、入院时收缩压比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明高龄患者相较于老年组、中青年组患者基础疾病更多。比较3组患者基线NIHSS评分，高龄组、老年组较中青年组NIHSS评分更高，表明高龄及老年患者发病时神经功能缺损更严重。比较3组间具有高血压、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症等脑梗死独立危险因素的患者比例，结果无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者临床资料比较Table 1 Comparison of the clinical data among the three groups

2.2 溶栓前后神经功能缺损评价 溶栓治疗后7 d内，3组共有5例患者死亡、5例患者转神经外科或转外院，组间比较无统计学差异。剔除死亡、转科、转院患者后，分别对各组其余患者溶栓后不同时间与溶栓前NIHSS评分进行比较。高龄组患者溶栓后1 h的NIHSS评分较溶栓前无显著性差异(P>0.05)，溶栓后24 h和7 d与溶栓前比较差异显著(P<0.05)；
老年组患者溶栓后1 h、24 h、7 d的NIHSS评分与溶栓前比较均无显著差异(P>0.05)；
中青年组患者溶栓后24 h、7 d的NIHSS评分与溶栓前比较差异显著(P<0.05)，表明高龄患者、中青年患者溶栓后24 h、7 d的神经功能缺损较溶栓前显著改善。见表2。

表2 溶栓后不同时间3组患者的NIHSS评分Table 2 NIHSS scores at different time points after thrombolysis in the patients of the three groups

2.3 溶栓有效性评价 转院或死亡病例视为无效加入统计。3组患者经过阿替普酶静脉溶栓后7 d或出院时总有效率分别为：高龄组77.8%，老年组74.2%，中青年组83.7%，3组间总有效率无显著性差异(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者溶栓后总有效率比较Table 3 Comparison of total effective rates after thrombolysis among the three groups

2.4 溶栓后短期预后分析 短期预后评价采用mRS评分，3组患者溶栓后7 d的mRS评分见表4。由表4可见，高龄组患者预后良好比例显著低于中青年组(P<0.01)，与老年组预后良好比例比较无显著性差异(P>0.05)。3组患者预后极差比例无显著性差异(P>0.05)。

表4 3组患者溶栓后7 d的mRS评分Table 4 mRS scores on the 7th day after thrombolysis in patients of the three groups

2.5 ADRs比较 107例患者中共有42例发生出血ADRs，以牙龈出血、皮肤黏膜出血等轻度出血ADRs为主，给予压迫止血或对症处理后均好转。共计2例患者发生症状性颅内出血。3组患者出血ADRs总的发生率无显著性差异(P>0.05)，症状性颅内出血、消化道出血、牙龈出血、皮肤黏膜出血等发生率各组间比较均无显著性差异(P>0.05)。高龄组患者无症状性颅内出血发生率为14.8%，显著高于中青年组(P<0.05)；
也高于老年组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 3组患者溶栓后出血药品不良反应比较Table 5 Comparison of bleeding adverse drug reactions among the three groups

阿替普酶是一种作用较强的纤维蛋白特异性溶栓制剂，属于第三代溶栓药物，是目前静脉溶栓治疗急性脑梗死最有效的药物，也是唯一获得循证医学支持并被批准用于急性脑梗死静脉溶栓的药物[1,8]。症状性颅内出血是阿替普酶静脉溶栓最主要的风险，也是限制其临床使用的主要原因。研究显示[9]，年龄每增加1岁，症状性颅内出血相对危险度增加1.03，这可能与老年人脑白质疏松与脑淀粉样血管病等患病率较高有关，但COSTELLO等[10]研究发现，尽管年龄可增加脑白质疏松的风险，但并未增加症状性颅内出血的风险。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]指出：发病3 h内及3～4.5 h内的缺血性卒中患者年龄≥80岁不作为阿替普酶静脉溶栓的禁忌症和相对禁忌症。国内外有多项研究发现[7,12-15]，高龄(年龄>80岁)脑梗死患者给予阿替普酶溶栓并未增加症状性颅内出血的风险，这也在本研究中得到证实。依据ECASS-3研究[1]对症状性颅内出血的定义(24 h内基线NIHSS评分增加4分)，本研究的高龄组患者症状性颅内出血发生率与老年组、中青年组比较无显著性差异(P>0.05)。但高龄组患者较中青年组患者无症状性颅内出血发生率显著增加，分析原因可能与老年人长期患高血压、糖尿病、脑动脉硬化等原因有关。无症状性颅内出血通常无临床症状，也不会造成神经功能缺损加重[16]。此外，本研究结果显示，高龄组患者与老年组、中青年组比较，出血ADRs总发生率无显著性差异(P>0.05)，均以轻度出血为主，表明高龄患者使用阿替普酶静脉溶栓仍有较高的安全性。

一项对1831例年龄>80岁和19 411例年龄<80岁患者溶栓治疗的对比研究发现[14]，与低龄患者比较，高龄患者心力衰竭、高血压等疾病发病率较高。国外研究提示[17]，高龄患者房颤发病率高，且高龄合并房颤的患者重度卒中比例高。这在本研究中也得到证实。本研究的高龄患者既往房颤、缺血性心脏病发病率较老年组、中青年组患者发病率显著升高，神经功能缺损较中青年组更严重。尽管如此，本研究发现高龄患者预后极差比例、出血ADRs总发生率与老年组、中青年组比较无显著性差异，且高龄组患者溶栓后24 h、7 d的NIHSS评分均较治疗前显著降低，提示患者经过溶栓治疗后神经功能缺损显著改善，3组患者溶栓治疗后总体有效率无显著性差异。表明与老年患者和中青年患者比较，高龄患者应用阿替普酶静脉溶栓亦可获益，且安全性较高。但本研究的高龄患者预后良好比例低于中青年组，因高龄患者可能合并多器官功能减退，基础疾病多，且NIHSS评分更高，这些因素都对患者的预后产生了影响[18-19]。表明与老年患者、中青年患者比较，虽然高龄患者治疗总有效率相当，但短期预后较低龄患者差，生活活动能力受到更大影响。

综上所述，本研究结果显示，急性脑梗死高龄患者与老年患者、中青年患者相比，基础疾病多，NIHSS评分高，但使用阿替普酶静脉溶栓后，总体有效率高，安全性好。阿替普酶静脉溶栓对于高龄急性脑梗死患者同样适用，值得临床推广。本研究尚存在一定的局限性，由于是单中心研究，样本量相对较少，且为回顾性分析，结果存在一定偏倚，未来需要更大规模和随机对照的临床研究来论证。