乳腺肉芽肿性小叶性乳腺炎的临床病理学特征研究

肖梅

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江 杭州，310000）

乳腺肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）又被称为特发性肉芽肿性乳腺炎，病变的特征为小叶周肉芽肿性炎，是临床常见的一种良性乳腺炎性疾病，威胁广大女性的身心健康。提及GLM，最早在1972年被Kessler和Wolloch提出，但是，究其病因和发病机制，则没有定论。具体到该病，临床症状的表现形式多样，容易与乳腺导管扩张症、乳管周乳腺炎等疾病混淆，临床病理特点也没有被定论。根据相关流行病学的研究，GLM占所有良性乳腺疾病的1.8%，地中海国家、西班牙、亚洲等地区的女性更加具有易感性，发生率显著高于白种人，这也为该病的地域性、种族性特点提供了证据支持[1-2]。由于病因和发病机制不清，因此，尚没有规范的治疗指南，治疗效果不佳，导致病情反复发作以及窦道形成，造成乳腺外形改变，严重者甚至接受全乳切除术，严重威胁患者的身心健康[3]。近年来，GLM一直是乳腺外科、风湿免疫科、整形美容科、病理科等临床工作者的研究热点，在本次研究中，对乳腺肉芽肿性小叶性乳腺炎的临床病理学特征开展探讨，现将结果报道如下。

1.1 研究对象

收集我院2017年1月-2020年1月期间收治的GLM患者作为研究对象，所有患者病历资料完整，接受手术治疗，经临床病理证实，最终纳入77例。

1.2 研究方法

对纳入研究的77例患者的临床资料进行回顾性分析，包括临床一般资料、临床特征、检查结果、病理特征，并对患者的治疗效果进行随访。对病理切片进行HE染色，并交由3名高级病理医师复诊。

1.3 病理诊断

在纳入研究的77例患者中，术前接受超声引导下空心针穿刺活检者30例，术中接受冰冻病理检查者69例，手术标本石蜡包埋病理切片检查为77例。

2.1 一般资料情况

77例患者均为女性，年龄平均值为（34.58±7.11）岁，其中，左乳36例，右乳35例，两侧发病6例，生育史者70例，流产史者39例，哺乳史者67例，外伤史者4例。

2.2 临床表现情况

患者最初就诊时主诉乳房肿块。根据患者的临床表现，划分为单纯肿块型、肿块+疼痛型、肿块+乳头溢液型、肿块+疼痛+乳头溢液型，具体情况见下表1。研究发现，患者临床表现主要涉及单纯肿块型和肿块+疼痛型，分布象限主要为外上象限，质地硬，存在乳头内陷、腋窝淋巴节重大、皮肤炎症等问题。

表1 患者临床表现统计

2.3 辅助检查情况

影像学检查：在77例患者中，X线检查共计58例，彩超检查共计62例，均检查者45例，未检查者3例。根据X线检查结果，诊断为GLM者共计3例，慢性炎症19例，乳腺癌及考虑恶性25例，腺体增生6例，腺体致密3例，考虑浆细胞性乳腺炎1例，导管炎性病变1例。根据彩超的检查结果，考虑炎症或炎性包块22例，诊断为乳腺癌或考虑恶性病变者27例，考虑导管病变3例，腺体增生3例，良性肿瘤及其他8例，超声引导下空心针穿刺活检30例，诊断为GLM者5例。实验室检查：血常规检查共计71例，9例患者的白细胞数量超过10*109，行血清泌乳素检测者包括10例，6例存在异常，行乳腺肿瘤标志物CA153检测的患者涉及37例，结果显示无明显异常。可见，77例患者中，术前拟诊断为GLM的患者共计8例。

2.4 病理检查情况

在术前，对30例患者利用超声作为引导行空心针穿刺活检，其中，诊断为GLM者5例，慢性炎症18例，炎性改变7例，术中性冰冻病理检查69例，其中，慢性炎症46例，GLM为22例，小叶增生及炎症1例，无恶性病变。对所有患者的手术标本进行石蜡包埋病理切片处理，并得到确诊。

镜检发现，病变中心集中在乳腺小叶部位，以结节状多灶性的特点分布（图1），大小存在不一致性，在小叶部位的末梢导管或腺泡，已经消失了大部分，病变部位可见上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、中性粒细胞，偶尔可见浆细胞（图2）。检查发现，病灶中心合并微脓肿状态（图3），共计10例。切除标本边缘均没有炎性细胞浸润。所有患者中，石蜡切片未见干酪样坏死和胆固醇结晶。

图1 GLM病理表现（HE×40，病变以小叶为中心，呈现结节多灶性分布）

图2 GLM病理表现（HE×100，病变小叶内可见淋巴细胞、多核巨细胞、上皮样细胞和中性粒细胞浸润）

图3 GLM病理表现（HE×100，病变内微脓肿表现）

2.5 治疗情况

77例患者手术情况以乳腺小叶区段切除为主，根据患者情况对患者手术方案进行调整。具体为：肿物所在区段切除术58例，肿物广泛切除术15例，单纯肿物切除术2例，脓肿清除引流术1例，乳腺次全切除术1例。术后，患者恢复良好，痊愈率为100%。

GLM属于一种乳腺炎性病变，但是，临床发病并不多见，多数研究发现，其好发于年轻且有生育史的女性。对病变乳腺组织进行镜下观察，主要特点为乳腺终末导管小叶单位为中心的肉芽肿性炎症，在小叶单位内，含有多种炎性细胞，特别是以中心粒细胞为主，从而形成特征性脂质空泡和小脓肿，并见多核巨细胞和淋巴细胞。GLM患者首诊症状多为乳房肿块，间或伴有疼痛，对患者进行触诊，可发现肿块，大小不一。病变可以发生在乳腺的任何部分，但是，对于乳晕下区域的不利影响较小。该病变往往为单侧分布，但是，也有一定比例的患者会出现双侧发病。对于患者而言，会感觉到明显的触痛感，尤其是在急性期，触痛感会更加明显，其中的肿块界限不清，肿块活动度不强，皮肤黏连及酒窝征也是常见的临床表现，另外，对于急性期患者，在肿块所在位置的表面皮肤处，常伴有炎性发红和水肿的现象，橘皮征也常见，但是，乳头内陷的发生几率并不高。形成脓肿后，触诊可发现皮下波动感。对于伴有脓肿的患者，待脓肿破溃后，随着瘘道的形成，反复破溃时有发生，细菌感染问题猝不及防。另有患者会伴有腋下淋巴结肿大问题，但是发生几率不高，乳头溢液问题的发生率也不高，根据患者的临床所见，容易把医生误导，提示为恶性病变[4]。近年来，根据流行病学的研究，GLM的发生率逐渐增加，但是，究其原因，仍然存在争议。根据多数文献[5-7]的相关内容，GLM患者以经产妇为重点人群，发病前5年内存在妊娠及哺乳史，可见，妊娠、哺乳、高泌乳素血症可能为引发GLM的原因。也有许多学者认为，GLM的发生与自身免疫有关。有研究[8]指出，GLM患者免疫组化的结果显示，病灶部位拥有数量众多的IgG4+浆细胞浸润，同时，也存在大量CD4+或CD8+的淋巴细胞浸润，也有报道[9]指出，对患有GLM合并结节性红斑及关节炎的患者，给予激素和免疫抑制剂治疗后，证实部分有效。Zhang[10]在研究中发现，NTM感染是导致GLM的发生原因之一，例如棒状杆菌等。Ila[11]等在研究中，对12例GLM脓液进行培养后，检测出2例革兰阳性菌，并经测序证实为棒状杆菌，因此，也有一部分脓肿型GLM病例是由于棒状杆菌所导致的。另外，乳腺外伤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、口服避孕药也可能增加GLM的发生几率。

在本次研究中，77例患者均为女性，年龄平均值为（34.58±7.11）岁，其中，左乳36例，右乳35例，两侧发病6例，生育史者70例，流产史者39例，哺乳史者67例，外伤史者4例。血常规检查共计71例，9例患者的白细胞数量超过10*109，行血清泌乳素检测者包括10例，6例存在异常，行乳腺肿瘤标志物CA153检测的患者涉及37例，结果显示无明显异常。患者临床表现主要涉及单纯肿块型和肿块+疼痛型，分布象限主要为外上象限，质地硬，存在乳头内陷、腋窝淋巴节重大、皮肤炎症等问题，这也与相关报道[12]表现出一致性。

对于GLM的诊断，通常需要借助影像学手段来实现。首先，最普遍的就是超声检查。对于GLM的超声检查结果，特异性并不强，纵观其检查结果，以孤立或多发不规则的混杂性低回声团块影为主要表现，一旦脓肿或瘘管已经形成，在超声下，会呈现出弥散或区段局灶性不均质低回声现象，并且，屏幕会呈现出流动的细密光点，后方回声也呈现出增强。乳腺钼靶X线检查指出，在纤维腺体组织中弥散不均质高密度影，毛刺征也会出现，与癌块的表现相似，但是，并不能发现细沙粒样钙化，因而可判定为良性病变[13]。在本次研究中，X线钼靶检查共计58例，彩超检查共计62例，均检查者45例，未检查者3例。根据X线检查结果，诊断为GLM者共计3例，慢性炎症19例，乳腺癌及考虑恶性25例，腺体增生6例，腺体致密3例，考虑浆细胞性乳腺炎1例，导管炎性病变1例。根据彩超的检查结果，考虑炎症或炎性包块22例，诊断为乳腺癌或考虑恶性病变者27例，考虑导管病变3例，腺体增生3例，良性肿瘤及其他8例，超声引导下空心针穿刺活检30例，诊断为GLM者5例，可见检查结果考虑恶性病变的几率较高，这也符合GLM与癌症相混淆的结论。

空心针穿刺细胞学检查结果显示，存在由上皮样组织细胞及巨细胞构成的非干酪样肉芽肿，并伴有乳腺小叶及小叶间质内淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞（偶见）浸润，空心针穿刺活检的应用，可以有效实现炎症与恶性病变鉴别诊断。根据涂片显示的内容，中性粒细胞明显浸润，大量的上皮样组织细胞浸润，缺乏坏死性病灶，这些均是诊断GLM的有力证据。但是，在检查中，需要警惕多形核白细胞、上皮样细胞及巨细胞表现为非典型性核大深染的细胞簇，容易与癌细胞相混淆。在临床实践中，GLM与癌症容易混淆，因此，需要开展组织病理学检查。病理学检查作为“金标准”，所发挥的作用至关重要。具体到GLM患者，所表现出来的病理学改变通常涉及肉芽肿性小叶炎，肉芽肿的主要构成成分为上皮样组织细胞和多核巨细胞，同时，伴随着淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞的浸润。星状小体比较少见，在巨细胞中，Schaumann小体也是不存在的。由于脂肪坏死、含多形核白细胞的脓肿及纤维化等问题的存在，以小叶为中心的分布就会被掩盖。存在近期生育史的女性会出现小叶局部泌乳改变，在病变部位，导管往往表现出扩张状态，形成管周或管内的炎症，但是，问题并没有得到凸显，在GLM的受累小叶及导管内，胆固醇结晶和钙化问题并不常见，小叶和导管上皮一般也不会出现鳞状化生，血管炎问题发生率更少。细菌、抗酸染色以及真菌培养和染色均为阴性[14-16]。在本次研究中，术前超声引导下行空心针穿刺活检30例，其中，诊断为GLM者3例，慢性炎症20例，炎性改变7例，术中性冰冻病理检查69例，其中，慢性炎症46例，GLM为22例，小叶增生及炎症1例，无恶性病变。所有患者手术标本均行石蜡包埋病理切片最终确诊。镜检发现，病变中心集中在乳腺小叶部位，以结节状多灶性的特点分布，大小存在不一致性，在小叶部位的末梢导管或腺泡，已经消失了大部分，病变部位可见上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、中性粒细胞，偶尔可见浆细胞。检查发现，病灶中心合并微脓肿状态，共计10例。切除标本边缘均没有炎性细胞浸润。所有患者中，石蜡切片未见干酪样坏死和胆固醇结晶。在明确患者的临床诊断后，为患者制定了合理的手术治疗方案，分别给予肿物所在区段切除术（58例）、肿物广泛切除术（15例）、单纯肿物切除术（2例）、脓肿清除引流术（1例）以及乳腺次全切除术（1例），临床治疗结果显示，患者恢复良好，痊愈率为100%。

GLM在临床上发病率并不高，但是，其临床表现和影像学检查与乳腺恶性病变相似，病理镜检也容易与慢性炎性乳腺疾病相混淆，容易发生误诊，延误患者的临床最佳治疗。因此，对于GLM的临床诊断，需要严格掌握其临床病理特征，避免对患者造成不必要的损害。