多药联合治疗婴儿非结核分枝杆菌肺病2例

徐东，周秀云，黄永建

(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430030)

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群(包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌)和麻风分枝杆菌外的所有分枝杆菌属。NTM是一种条件致病菌，可引起淋巴结、皮肤软组织、肺部等病变，近年来发病率呈上升趋势，针对NTM肺病的临床研究主要是成人领域，儿童发病率低，治疗经验有限，罕有临床研究报道。由于NTM的高耐药性，常规抗结核药物基本无效，临床上没有标准的儿童药物治疗方案。特别是婴儿，缺乏相关的临床用药经验及资料参考，存在疗效不明确、潜在不良反应风险，药物选择棘手等问题。针对脓肿分枝杆菌，多种药物治疗方案在体外实验均显示有良好的活性，但大多数在人类感染中几乎没有效果。笔者在本文总结2例婴儿NTM肺病的诊治经过及随访结果，为儿童特别是婴儿NTM肺病的诊治提供参考。

患儿1，男，2个月，因咳嗽7 d，于2020年9月21日入院，无发热、流涕等其他症状。系孕34+1周早产出生，已接种卡介苗。入院体检：生命体征平稳，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，肝肋下1.5 cm。血常规示：白细胞计数(WBC)17.64×109·L-1，中性粒细胞百分比(NEU)47.7%，血红蛋白(Hb)105 g·L-1，血小板计数(PLT)734×109·L-1；
C-反应蛋白(CRP)23 mg·L-1；
降钙素原(procalcitonin，PCT)0.06 ng·mL-1；
胸部X线片示：双肺多发性感染；
生化未见明显异常；
免疫球蛋白基本正常；
T细胞斑点试验(T-SPOT)阴性；
血培养及多次痰培养及其他常规病原检查均为阴性；
痰涂片及抗酸染色均为阴性；
胸部CT：右肺及左肺下叶感染性病变(图1)；
入院第6天查深部痰二代测序(next-generation sequencing，NGS)：脓肿分枝杆菌(序列数179)；
胸腔超声：双侧少量胸腔积液。入院后给予抗感染(替考拉宁、哌拉西林/他唑巴坦等治疗，病原明确后改静脉用头孢西丁30 mg·kg-1，q8h；
利奈唑胺 10 mg·kg-1，q8h；
口服阿奇霉素 10 mg·kg-1，qd)及对症治疗22 d，好转出院后继续口服利奈唑胺(10 mg·kg-1，q12h，下同，总疗程8个月)及阿奇霉素(10 mg·kg-1，qd，用3 d停4 d，下同，治疗至今)，定期于门诊随访。2020年12月因“咳嗽加重”再次入院，无发热。入院后复查肺部CT：右肺及左肺下叶感染性病变或肉芽肿性病变，右肺及左肺下叶部分膨胀不全；
右侧胸腔积液。胸腔穿刺提示胸腔积液淡黄色、略浑浊，李凡他试验阳性；
胸腔积液培养、抗酸染色、NGS均为阴性。入院后给予抗感染(静脉用阿米卡星15 mg·kg-1，qd；
头孢西丁皮试阳性故改用亚胺培南/西司他丁15 mg·kg-1，q12h、利奈唑胺、口服阿奇霉素)及对症治疗11 d，好转出院后继续口服利奈唑胺、阿奇霉素及雾化吸入阿米卡星(200 mg，q12h)等治疗，定期于门诊随访，随访期间患儿除间断咳嗽外，无明显其他症状，监测血生化未见明显异常，血常规及CRP始终偏高，未完全恢复正常。2021年4月复查胸部CT：右肺及左肺下叶感染；
右侧胸腔及叶间裂积液。支气管镜下见右上叶尖段开口痰栓壅塞，远端通气不良；
肺泡灌洗液NGS：脓肿分枝杆菌(序列数5)。住院给予抗感染(静脉用头孢西丁、阿米卡星，口服阿奇霉素)及对症治疗15 d，好转出院后继续口服阿奇霉素及雾化吸入阿米卡星治疗1个月，症状及体征完全消失，期间监测血常规、血生化、CRP均正常，监测各项生长发育指标均处于正常范围。2021年6月复查胸部CT提示双肺散在感染，较治疗前明显好转，见图1。

1—2：治疗前；
3—4：治疗后。

患儿2，系患儿1双胞胎弟弟，已接种卡介苗，因“咳嗽4 d”与患儿1于2020年9月21日同一天住院。入院体检：生命体征平稳，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，肝肋下1.5 cm。血常规：WBC 11.48×109·L-1，NEU 41.5 %，Hb 95.0 g·L-1，PLT 622.0×109·L-1。CRP 1.2 mg·L-1；
PCT <0.05 ng·mL-1；
免疫球蛋白基本正常；
生化未见明显异常；
常规病原学检查均为阴性；
T-SPOT阴性；
胸部CT：双肺感染(图2)。入院后给予抗感染(哌拉西林/他唑巴坦、替考拉宁)等治疗1周效果欠佳，行纤支镜肺泡灌洗治疗，肺泡灌洗液NGS检查结果提示为脓肿分枝杆菌(序列数101)、戈登分枝杆菌(序列数7)、耶氏肺孢子菌(序列数5)。调整抗感染方案为静脉用头孢西丁、利奈唑胺及口服阿奇霉素(用法用量同患儿1)、复方磺胺甲唑(20 mg·kg-1，q12h，总疗程2个月)等，继续治疗2周，好转出院后继续口服利奈唑胺、阿奇霉素及复方磺胺甲唑，定期于门诊随访。2020年12月因仍有间断咳嗽，与患儿1同时住院治疗，入院后查血常规、CRP正常；
一般病原学检查均为阴性；
复查肺部CT：右肺上叶及左肺下叶感染，范围较前部分吸收好转。给予抗感染(静脉用头孢西丁、阿米卡星及口服利奈唑胺、阿奇霉素)及对症治疗11 d好转，出院后继续口服阿奇霉素及雾化阿米卡星治疗，症状及体征完全消失，期间监测血常规、血生化、CRP均正常，监测各项生长发育指标均处于正常范围。2021年4月，肺泡灌洗液NGS：未检出脓肿分枝杆菌。2021年6月复查肺部CT：双肺下叶少许感染，较前基本吸收(图2)。

1—2：治疗前；
3—4：治疗后。

NTM根据生长速度分为快速生长型和缓慢生长型，根据Runyon分类法可分为四群，Ⅰ群：光产色菌；
Ⅱ群：暗产色菌；
Ⅲ群：不产色菌；
Ⅳ群：快生长菌[2]。

目前NTM感染在全球整体呈增多趋势，发病率及主要亚型存在地区差异性[3-4]。儿童感染并不常见，世界范围内发病率为(0.77～3.3)/10万[5-7]。印度1～10岁儿童主要亚型为鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌[8]。我国东部地区2004—2009年流行病学数据显示，NTM感染占可疑肺结核患者的1.6%，且比较稳定[9]。最新的一项研究显示，上海地区所有分枝杆菌阳性患者中，NTM占比由2008年的3.0%升至2012年的8.5%，5年平均占比为5.9%，主要亚型为堪萨斯分枝杆菌(45.0%)、胞内分枝杆菌(20.8%)、龟分枝杆菌/脓肿分枝杆菌(14.9%)[10]。本文2例病原即为脓肿分枝杆菌，为快速生长菌。

NTM是一种条件致病菌，大部分是腐物寄生菌，存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，可引发淋巴结炎、皮肤或软组织感染、肺部病变、骨感染以及比较罕见的中枢神经系统感染[11-13]。本文2例为NTM肺病，起病时仅2月龄，是目前笔者所见报道病例中年龄最小的，临床表现为轻微咳嗽、呕吐、稍气促、食欲稍差等非特异性表现，例1有间断低热，例2无发热，起病隐匿，但就医时影像学表现都较重，肺部CT示多发大片实变影。例1在前期治疗过程中血常规及CRP始终呈偏高状态，后期症状及影像学好转的同时，血常规及CRP也恢复正常，提示血常规及CRP水平对NTM病情及疗效评估可能具有一定的参考价值。NTM肺病特别是重症病例多见于有免疫功能紊乱或有慢性肺病的儿童，如艾滋病(AIDS)、器官移植、囊性纤维化或支气管扩张[14-15]。本文2例患儿免疫球蛋白及淋巴细胞亚群数量及补体水平均基本正常，获得性免疫缺陷病毒(HIV)检查为阴性，全外显子基因测序也未发现先天性免疫缺陷，说明婴幼儿即使没有免疫缺陷，也同样可以感染NTM，且病情可快速进展为重症。

NTM起病隐匿，进展迅速，诊断困难，特别是儿童，一旦患病，将严重威胁其生命健康。得益于临床介入技术的发展，可以获得质量较高的下呼吸道标本，也得益于微生物检测技术的飞速进步，特别是NGS在临床疑难感染性疾病病原诊断中的应用，临床医生经验也得到快速更新积累。不同时间、不同部位或不同标本来源，检测结果指向相同，可以提高诊断准确率。但NGS结果如何解读，也需要慎重。一方面，其阳性结果，必须要能解释患者临床表现；
另一方面，根据其结果作出的目标病原治疗，取得相应的临床疗效，也能反过来证实之前的检查结果。本文中2例患儿为双胞胎，其生活环境、起病时间、临床症状、肺部影像多发病灶表现都相近，且二者不同时间、不同方法获取的呼吸道标本NGS，都检测到种属相同、序列数较高的NTM——脓肿分枝杆菌，因此NTM肺病明确诊断。2例患儿根据病原结果，坚持针对性长期治疗，均明显好转，也进一步提示诊断NTM肺病准确。

由于多数NTM对常规抗结核药物耐药，针对NTM肺病目前尚无统一的治疗方案，建议对分离出来的菌株进行药敏试验，根据药敏结果选择抗菌药物，若没有药敏结果，可经验性选择联合用药，其中大环内酯类药物为治疗基石，同时给予其他药物联合应用(如阿米卡星、四环素类、β内酰胺类、利福布汀、氯法齐明、利奈唑胺、喹诺酮类、贝达唑啉、米诺环素等)[16]，原则上主张联合、长疗程用药，治疗疗程可长达半年到3年半。目前推荐口服1种大环内酯类抗菌药物加2种静脉抗菌药物(阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南、替加环素等)，治疗数月后改为口服2或3种抗菌药物，总疗程至病原检测阴性后1年[15]，具体的用药组合及剂量选择需结合患者的年龄、体质量、基础状况及脏器损伤情况等综合考虑，必然会涉及到超说明书用药，适应证和用法用量在相关的指南和共识中有相应的推荐[17]。

本文中2例患儿，婴儿期起病，咳嗽、易呕吐。前期给予阿奇霉素、利奈唑胺口服，无法完全保证治疗剂量，静脉输液疗程又受疗程不能太长等因素影响，治疗效果并不理想。后期结合婴幼儿特点，采用以阿奇霉素口服为基础，住院期间联合静脉用药，出院后居家联合利奈唑胺口服、阿米卡星雾化吸入治疗，并定期随诊的策略，效果明显。为避免阿米卡星长期使用的耳毒性，必须做氨基苷类药物耳毒基因检测，本文中2例患儿听力检测及耳毒基因检测均正常。诊疗约半年复查肺泡灌洗液NGS，例1脓肿分枝杆菌序列数降至5，例2未检出脓肿分枝杆菌，目前治疗及随访共9个月余，2例患儿症状及肺部体征均消失，复查肺部CT病灶明显或基本吸收，生长、发育情况良好，各项血液指标也处于正常范围。