低剂量来那度胺联合PCD、VAD方案治疗老年多发性骨髓瘤疗效与毒副反应

陈瑜 陶石 胡敏 符才波

(海南医学院第一附属医院血液内科,海南 海口 570100)

多发性骨髓瘤(MM)好发于老年人，初诊时多处于疾病晚期〔1，2〕，临床常表现为贫血、肾功能不全等。MM与其他恶性肿瘤不同，MM患者需要长期化疗进行治疗〔3〕，因此，选择合理的化疗方案对改善MM患者的预后十分重要。长春新碱+表阿霉素+地塞米松(VAD)是治疗MM的经典方案，近年来硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(PCD)方案在MM的治疗中也得到广泛运用，亦有学者研究指出，小剂量来那度胺可协同其他化疗药物增强抗肿瘤作用，且不增加不良反应〔4，5〕，本研究旨在探讨低剂量来那度胺联合PCD、VAD方案治疗老年MM的疗效与毒副反应。

1.1一般资料 选择2018年8月至2021年8月海南医学院第一附属医院收治的106例老年MM患者，采用随机数字表法分为PCD组及VAD组各53例采用低剂量来那度胺联合VAD方案治疗。PCD组男36例，女17例；
年龄62～79岁，平均(69.69±8.27)岁；
骨髓瘤分型IgA 15例，IgG 25例，轻链型13例；
国际分期体系(ISS)分期〔6〕：Ⅰ期17例，Ⅱ期24例，Ⅲ期12例。VAD组男34例，女19例；
年龄60～79岁，平均(68.88±8.13)岁；
骨髓瘤分型IgA 14例，IgG 24例，轻链型15例；
ISS分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期26例，Ⅲ期9例。两组一般资料比较差异不显著(P>0.05)。纳入标准:①依据中华医学会血液学分会2017年修定的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》〔7〕中对于MM的诊断标准；
②经相关辅助检查诊断为MM；
③ 60～80 岁；
④家庭经济状况可承担化疗费用；
⑤患者及其家属均知情同意。排除标准:①合并急危重症者，如恶性肿瘤；
②合并主要脏器疾病者；
③预计生存时间不足3个月；
④合并感染者；
⑤入组前1个月内接受过大型手术治疗；
⑥对本研究所使用药物过敏或无法耐受。

1.2治疗方法 PCD组采用低剂量来那度胺联合PCD方案治疗：口服来那度胺胶囊(国药准字H20193006，正大天晴药业集团股份有限公司，规格：10 mg)10 mg/次，1 次/d，第1～21天，如不能耐受可为第1～15天。在第1天静脉滴注环磷酰胺(国药准字H32020857，江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.2 g)900 mg/(m2·d)，第1、4、8、11天快速皮下注射硼替佐米(国药准字H20173307，江苏豪森药业集团有限公司，规格：3.5 mg) 1.2 mg/(m2·d)，在第1、2、4、5、8、9、11、12天静脉注射地塞米松(国药准字H32021329，江苏联环药业股份有限公司，规格：1 ml∶5 mg) 20 mg/d，每个疗程 28 d，连续治疗3个疗程。

VAD组采用低剂量来那度胺联合VAD方案治疗：来那度胺服用方法同PCD组，在第1～5天静脉滴注长春新碱(国药准字H20068151，仁合熙德隆药业有限公司，规格：1 mg)0.4 mg/d，同时静脉滴注表阿霉素(国药准字H20123260，山东新时代药业有限公司，规格：10 mg)15 mg/(m2·d)，在第1、2、4、5、 8、9、11、12天静脉注射地塞米松(国药准字H32021329，江苏联环药业股份有限公司，规格：1 ml∶5 mg)20 mg/d，每个疗程 28 d，连续治疗3个疗程。

1.3观察指标 在化疗3个疗程结束后1个月进行疗效评估。①疗效标准：参照国际骨髓瘤协作组的疗效判定标准〔8〕，评为6个等级，依次为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展( PD)。总有效率(OR)=(CR+VGPR+PR)/总例数×100%。②血清血红蛋白、M蛋白、骨髓浆细胞比例比较：统计两组化疗前后血红蛋白、M蛋白、骨髓浆细胞比例，采用全自动血球计数仪检测血红蛋白，采用琼脂糖电泳法检测M蛋白水平，采用免疫电泳法检测骨髓浆细胞比例。③血管内皮生长因子(VEGF)和血清β2-微球蛋白(MG)水平比较：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测VEGF和血清β2-MG水平。④T细胞亚群水平比较：采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群水平。⑤对比两组毒副反应发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0统计学软件进行t检验、χ2检验。

2.1两组临床疗效比较 化疗后，PCD组CR 14例，VGPR 21例，PR 9例，SD 6例，PD 3例，OR 83.02%；
VAD组CR 11例，VGPR 17例，PR 6例，SD 11例，PD 8例OR 64.15%。PCD组OR显著高于VAD组(χ2=4.853,P=0.028)。

2.2两组血清血红蛋白、M蛋白、骨髓浆细胞比例比较 化疗前，两组血清血红蛋白、M蛋白、骨髓浆细胞比例差异不显著(P>0.05)；
化疗后，两组血清血红蛋白水平显著升高，且PCD组显著高于VAD组(P<0.05)，血清M蛋白、骨髓浆细胞比例水平显著降低，且PCD组显著低于VAD组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清血红蛋白、M蛋白、骨髓浆细胞比例比较

2.3两组血清 VEGF 和 β2-MG 水平比较 化疗前，两组血清 VEGF 和β2-MG 水平差异不显著(P>0.05)；
化疗后，两组均显著降低，且PCD组显著低于VAD组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清 VEGF 和 β2-MG 水平比较

2.4两组T细胞亚群水平比较 化疗前，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平差异不显著(P>0.05)；
化疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著升高，且PCD组显著高于VAD组(P<0.05)，两组CD8+差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组T细胞亚群水平比较

2.5两组毒副反应比较 两组腹胀、感染及总毒副反应发生率差异不显著(P>0.05)，但PCD组外周神经毒性发生率显著高于VAD组(P<0.05)，VAD组血细胞减少或缺乏发生率显著高于PCD组(P<0.05)。见表4。

表4 两组毒副反应比较〔n(%),n=53〕

MM是临床常见血液系统疾病，具有较高的治疗难度和较低的化疗完全缓解率，临床普遍认为MM无法治愈，化疗是治疗MM的主要方式〔9〕。来那度胺可调节患者免疫功能、抗肿瘤〔10〕。VAD方案利用MM瘤细胞生长缓慢的特点，通过长春新碱与多柔比星灭活更多的瘤细胞，但抑制效率有限，以硼替佐米为主的PCD方案在MM治疗中得到了较为广泛的应用〔11，12〕。本研究发现，与低剂量来那度胺联合VAD方案相比，低剂量来那度胺联合PCD方案治疗MM具有更显著的近期疗效。

浆细胞异常增殖时可分泌血清肿瘤标志物M蛋白。因此，M蛋白也可作为诊断MM的依据〔13〕。已有研究表明，含硼替佐米的治疗方案可以提高MM患者的临床总有效率，改善其生存质量，延长生存时间〔14〕。本研究结果与徐晓坤等〔15〕研究结果相符，证实了PCD方案在提高MM临床疗效上的优越性。究其原因，硼替佐米是新型的化疗药物，是可逆性蛋白酶体抑制剂，能够明显抑制血管新生的相关因子表达，抑制血管生成，调节信号转导通路，促进细胞凋亡〔16〕。

有研究表明，血清VEGF水平升高提示患者肿瘤有复发或转移的风险，代谢活跃的肿瘤细胞可分泌大量β2-MG，具有判断骨髓瘤细胞增殖活性的诊断价值〔17〕。本研究结果说明低剂量来那度胺联合PCD方案更有助于改善老年MM患者血清VEGF和β2-MG水平，抑制MM细胞增殖。

雷丽华等〔18〕研究发现，硼替佐米联合地塞米松治疗患者6个月两组全血中 CD3+、CD4+比例和 CD4+/CD8+均明显升高，与本研究结果一致，原因可能为硼替佐米解除了机体免疫抑制的微环境，降低了患者肿瘤负荷，进而改善机体免疫功能〔19〕。

另外，本研究与既往研究〔4〕一致，提示临床采用PCD方案时须注意控制剂量，以防外周神经毒性的发生，必要时应更换化疗方案。

综上，对于老年MM患者，低剂量来那度胺联合PCD方案的有效率高于低剂量来那度胺联合VAD方案，但其外周神经毒性发生率更高，临床治疗中应注意密切观察，及时控制调整用药剂量。