泰它西普在IgA肾病和狼疮性肾炎中的研究进展*

杨佳，高洁，赵文静，徐强，李海英，于晨，董华

（1.滨州医学院附属医院 肾内科，山东 滨州 256603；
2.滨州市人民医院 重症医学科，山东 滨州 256601；
3.滨州医学院附属医院 检验科，山东 滨州 256603；
4.滨州医学院 药学院，山东 烟台 264003）

B 淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,BLys/BAFF） 及其同源物增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand, APRIL）是三聚体分子，属于肿瘤坏死因子家族，是B 细胞生长因子，分别作用于B 细胞发育的不同阶段，在B 细胞的生长发育和增殖分化过程中发挥重要的作用[1]。BLys主要作用于BAFF 受体（BAFF receptor, BAFF-R）和钙调和亲环素配基相互作用分子（transmembrane activator and cyclophilin ligand antigen, TACI）以 及 少量B 细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen,BCMA），主要参与B 细胞的发育成熟阶段，促进成熟B 细胞的存活与增殖[2]；
APRIL 作用于细胞表面的2 个受体，即TACI 和BCMA，参与自身免疫相关性疾病的发病；
促进成熟B 细胞向浆细胞转化；
促进浆细胞的增生和存活；
促进抗体的分泌、抗体与抗原结合形成的免疫复合物[3-4]。APRIL 与TACI、BCMA 的结合比BLys 具有更高的亲和力。APRIL 通过细胞内NF-kB 信号通路，调节抗凋亡蛋白的表达，促进IgG、IgA、IgE 类别转换；
APRIL 介导Ig类别转换重组，促进B 细胞向浆母细胞的分化，最终分化成分泌IgG、IgA 的浆细胞，并增加T 细胞依赖和非T 细胞依赖的IgG 和IgA 的转化及分泌[5]。BLys 和APRIL 参与了人类自身免疫相关性疾病的发病机制，贝利尤单抗是一种可阻断可溶性BLys与B 细胞结合的单克隆抗体，美国食品和药物管理局批准B 细胞靶向药物用于5 岁以上儿童的系统性红斑狼疮治疗[6]，近年来BLys 和APRIL 双重抑制剂在人类自身免疫相关性疾病中的研究是热点。

泰它西普（Telitacicept）是通过重组DNA 技术将TACI 的胞外特定的可溶部分与人IgG1 Fc 段融合的蛋白，其中TACI 受体对BLys、APRIL 都有很强的亲和力，泰它西普具有APRIL + BLys 双靶点作用，可以阻断BLys 和APRIL 与其细胞膜受体之间的相互作用，通过阻断BLys，抑制未成熟的B 细胞进一步发育成熟，有助于控制未来病情发展，通过阻断APRIL，抑制成熟B 细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动，实现多阶段抑制B 细胞成熟与分化。

自身免疫性肾病是一组由自身免疫反应导致的肾小球疾病，多种淋巴细胞参与了免疫相关性肾病的发病机制。异常免疫会损伤身体多个器官，包括大脑、关节、心脏、肺、肾脏等。肾脏因其血流动力学特征、容易形成晶体、肾脏特异性损伤相关分子模式以及其独特的结构和功能等因素，对免疫相关性损伤更为敏感，成为免疫相关性损伤的易感器官[7]。自身免疫相关性肾病包括IgA 肾病（IgA nephrophy, IgAN）、狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）相关性肾炎、膜性肾病等。

糖皮质激素、免疫抑制剂治疗不同类型自身免疫相关性肾病效果存在差别，B 细胞耗竭剂作为一种有效治疗免疫相关性肾病的治疗策略已经开展深入研究，但部分患者治疗效果欠佳。B 淋巴细胞参与了自身免疫相关性肾病的发病机制。短寿浆细胞的扩增与自身抗体的增加和自身免疫性疾病复发相关，长寿浆细胞与自身免疫和疾病活动的迁延及难治性疾病相关，靶向B 淋巴细胞的治疗药物会抑制短寿浆细胞的产生，而对长寿浆细胞无效，靶向导致自身免疫和难治性疾病慢性化的长寿浆细胞是一项治疗挑战[3，8]。越来越多证据表明，BLys 及其APRIL 在自身免疫相关性肾病发病机制中起着重要作用，针对APRIL 和BLys 的双重靶向治疗，可能使肾脏多重获益。

IgAN 是我国最常见的原发性肾小球疾病[9]，约占我国原发性肾小球疾病的25.1%[10]。10%的IgAN患者在确诊后的10年内会发展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）[11]。IgAN 以肾小球系膜内的半乳糖基化IgA 沉积为特征。IgAN 患者依据临床和病理改变特点给予激素、免疫抑制剂和/或支持治疗。免疫抑制剂推荐用于尽管接受了最大程度的支持治疗，但仍存在慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD） 进展高风险的IgAN患者；
进展高风险的IgAN 定义为尽管优化治疗≥90 d，蛋白尿仍在0.75～1.00 g/d；
对尽管给予最大程度的支持治疗但仍存在CKD 进展高风险的患者，推荐考虑进行6 个月的糖皮质激素治疗，治疗相关的毒性风险必须与患者讨论，特别是eGFR ＜50 mL/（min·1.73 m2）的患者[12]。目前在IgAN中使用激素的临床益处尚未确定。在一项针对蛋白尿≥1 g/d 的高危型IgAN 患者的随机临床试验中，与安慰剂相比，口服6～9 个月的甲基强的松龙可延缓肾功能恶化，降低ESRD 的风险，且严重不良反应事件的风险主要集中在足量用药时[13]。一项比较单独支持治疗与支持治疗+免疫抑制剂对IgAN的疗效的多中心、开放性、随机对照研究结果显示：支持治疗+免疫抑制剂与单独支持治疗的无事件生存率相当[14]。LAFAYETTE 等[15]比较了利妥昔单抗（Rituximab, RTX）联合标准治疗与标准治疗对IgAN 的疗效，经过1年对尿蛋白和eGFR 的观察发现，RTX 虽有效地耗尽了B 细胞，但未能降低血清中半乳糖缺陷IgA1（galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）和抗半乳糖缺陷IgA1 抗体的水平，没有显著改善肾功能或尿蛋白，此研究结果提示RTX 对IgAN 缺乏疗效。在小鼠模型中，派尔斑内的生发中心B 细胞对RTX 具有耐药性，在循环B 细胞的消耗过程中，来源于黏膜的能分泌IgA 的CD20-CD19+CD27+浆细胞对RTX 具有耐药性，且能稳定存在。黏膜免疫在IgAN发病过程中起到重要作用，对RTX 耐药的黏膜B 细胞可能解释了RTX 未能降低血清Gd-IgA1、RTX 对IgAN 治疗无效的原因[16]。

有研究表明，IgAN 患者血浆中BLys 水平与病理损伤程度呈正相关。在体外，BAFF 诱导肾小球系 膜 细 胞 中TRAF6、CTGF、FN 和NF-κBP65 的mRNA 和蛋白表达；
在体外，IgAN 的大鼠模型通过腹腔注射BAFF-R Fc 嵌合蛋白抑制BAFF 的作用可减轻其肾损伤[17]。有研究发现IgAN 患者中，APRIL的增加伴随着B 淋巴细胞中受体的表达上升，同时诱导Gd-IgA1 的过度产生，促进了IgAN 的发病[18]。也有研究发现，在IgAN 患者中，血清BLys 水平与Gd-IgA1 水平和肾IgA 沉积密度呈正相关[19]。BLys、APRIL 影响IgAN 疾病进展。

泰它西普通过阻断BLys，抑制未成熟的B 细胞进一步发育成熟，通过阻断APRIL，抑制成熟B 细胞分化为浆细胞，并影响浆细胞自身抗体的分泌，为治疗IgAN 提供依据。泰它西普治疗IgANⅡ期研究发布于2021 ASN年会[20]，该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照实验，将接受优化治疗仍面临高进展风险的44 例IgAN 患者按1∶1∶1 的比例随机接受泰它西普（160 mg，1 次/周、泰它西普240 mg，1 次/周）及安慰剂治疗，结果显示：用药24 周后，泰它西普240 mg 组受试者24 h 尿蛋白平均水平较基线下降了49%，差异有统计学意义；
泰它西普160 mg 组受试者的平均24 h 尿蛋白水平较基线下降了25%，但差异无统计学意义。泰它西普对IgAN或许具有较好的疗效，或许为治疗IgAN 提供一种新的治疗方案。

LN 是继发于自身系统性疾病——系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE），是SLE 的常见且严重的并发症之一，在SLE 患者中，高达90%的患者存在肾脏组织病理学异常[20]，LN 在我国继发性肾小球疾病中的比例高达6.2%[10]，10%～30%的LN 患者会发展为ESRD[21]。LN 是SLE 患者死亡的主要原因，保护肾功能，降低与其相关的发病率和死亡率，同时最大限度地减少激素及免疫抑制剂药物相关的毒性是LN 治疗的重点及难点[12]。LN 治疗药物类别较多，使用方案及剂量复杂，激素、环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）、羟氯喹等是LN的常用治疗药物，但其疗效及副作用在一定程度上限制其使用[22-23]。

浆细胞作为自身抗体来源，在SLE 的发生、发展过程中起着重要作用，是治疗SLE 的有希望的靶点。在SLE 患者中普遍存在BLys 过度表达[24]。血浆BLys水平与SLE 疾病活动指数呈正相关，在LN 患者中，BLys 水平升高更明显[25]。在LN 患者中，APRIL 水平与LN 活动指数和尿蛋白水平呈正相关[26]。一项SLE 的小鼠模型研究表明，降低APRIL 水平可减轻肾小球肾炎，肾小球IgA 沉积面积更小，IgG、IgM与C3 沉积更少，致死率降低[27]。一项关于快速进展型LN 小鼠的研究显示抑制BLys 表达可预防和治疗LN，显著延长生存期，降低蛋白尿水平[28]。一项2017年发表的SLE 小鼠模型研究，通过给予SLE 小鼠同时抗APRIL + BLys 抗体、抗BLys 抗体、抗APRIL 抗体，结果显示治疗12 周后，同时靶向APRIL+BLys 治疗组SLE 小鼠体内anti-dsDNA 抗体显著低于对照组，且SLE 小鼠肾脏病理评分显著低于对照组[29]。BLys、APRIL 影响LN 疾病进展。APRIL 和BLys 的双重靶向治疗或许成为SLE 患者的有效治疗方案。阿塞西普（Atacicept）是一种含有TACI 受体胞外BAFF/APRIL 结合区域以及人IgG 的Fc 区域的可溶性重组融合蛋白，在306 例SLE 患者中进行的阿塞西普Ⅱb 期临床试验（ADDRESS Ⅱ）显示，与安慰剂相比，150 mg 剂量的阿塞西普的疗效更佳，耐受性良好[30]，然而，一项预防中度至重度SLE 的疗效性和安全性三期临床试验（NCT00624338）结果显示，与安慰剂组比较，75 mg剂量的阿塞西普与安慰剂组没有差异，而150 mg剂量的阿塞西普组有疗效，但因2 例受试者肺炎并发肺出血死亡而提前终止试验[31]。

泰它西普和阿塞西普都以APRIL 和BLys 为靶点，但其分子结构存在差异[32]，泰它西普不包含导致TACI 在细胞表达过程中容易降解的前蛋白转化酶限制位点，保留维持TACI 生物活性的氨基末端区域，此外，与BLys/APRIL 有很强的亲和力的茎部区域（富含半胱氨酸的结构域2）最大程度上是保守的。一项评价多剂量泰它西普治疗SLE 的随机、单盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床研究将12 例SLE患者按3∶1 的比例随机接受多个皮下剂量的泰它西普治疗4 周（180 mg，1 次/周）或安慰剂治疗，安慰剂组中1 例女性患者在第1 次研究剂量后的第2 天出于个人原因撤回了知情同意书，并拒绝随访，11 例患者完成了研究，结果显示在两组治疗的患者中，均33%的患者系统性红斑狼疮疾病活动指数SLEDAI-2000 得分为0，泰它西普组有2 例患者（22.2%）的SLEDAI 评分增加，安慰剂组有2 例患者（66.7%）得分增加，该研究样本量小，无法确定泰它西普的临床优势[33]。

在一项评价泰它西普联合常规治疗治疗中重度活动性SLE 的安全性和有效性的多中心、随机、双盲、Ⅱb 期临床研究中[34]，将年龄为18～65 岁，ANA 和/或 抗dsDNA 阳性且SELENA-SLEDAI 评分≥8 分的249 例中重度SLE 患者按1∶1∶1∶1 的比例随机接受80 mg、160 mg 和240 mg 或每周1 次安慰剂联合传统标准疗法，结果显示泰它西普80 mg、160 mg 及240 mg 剂量组以第4 周始肾脏应答率就显著高于传统治疗组，在48 周时可明显改善肾脏受累情况：240 mg 组改善率与安慰剂组比较有差异，160 mg 组改善率虽较安慰剂提高15.3%，但由于样本量限制，差异没有显示出统计学意义。泰它西普可明显降低尿蛋白水平：240 mg 组从第4 周开始24 h 尿蛋白水平较基线明显降低，其减少值与安慰剂组相比有差异；
80 mg、160 mg 组尿蛋白减少值较开始时有明显下降，但是其减少值与安慰剂组相比无差异；
至第48 周时各组尿蛋白持续降低,240 mg 组尿蛋白可降至约0.5 g/24 h，并且有继续下降的趋势。

目前中国正在进行一项随机Ⅲ期研究，比较泰它西普（160 mg，1 次/周）联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗在自身抗体阳性的中重度成人SLE 患者中的疗效和安全性，该研究以第52 周的SRI-4 缓解率作为主要疗效终点。本院已参加该项Ⅲ期的临床试验，目前结果还未揭盲。

有研究提出泰它西普降低SLE 患者血清免疫球蛋白水平和外周血淋巴细胞计数（CD19+B 细胞和IgD+B 细胞），感染是其最常见的不良反应[33]。一项首次在人体内进行的泰它西普单剂量增加研究已在28 例中国类风湿性关节炎患者中完成，结果表明，泰它西普在皮下剂量高达540 mg 时具有良好的安全性和耐受性，轻度感染和短暂的注射部位反应比接受安慰剂的患者更常见[35]。有研究已经证明APRIL + BLys 双靶点治疗在健康人群中具有良好的安全性和耐受性[36]。泰它西普治疗IgA 肾病Ⅱ期研究提示，泰它西普组与安慰剂组用药后不良反应相近，均为轻、中度，无重度不良反应事件。一项泰它西普联合常规治疗中重度活动性LN 患者的研究也表明泰它西普在总体不良事件发生率上与安慰剂无明显差异。

目前泰它西普已在中国上市，与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病（例如：抗ds-DNA 抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。泰它西普在IgA 肾病中的Ⅱ期研究已结束，Ⅲ期已开始。此外，泰它西普在视神经脊髓炎疾病和类风湿关节炎的试验目前进入了Ⅲ期研究。很多研究结果证实了RTX 治疗膜性肾病的安全性与有效性，泰它西普或许可以为膜性肾病提供一种新的治疗方案。泰它西普皮下注射，使用方便，半衰期11.8 d，1 次/周，剂量方便调整。泰它西普在IgA 及LN 中有良好的应用前景，其为临床治疗自身免疫相关性肾病提供了新的思路和方向。