老年重症患者呼吸机相关肺炎的研究进展

袁 成，牛凯旋，徐 阳，徐源佑，邓晰明

(蚌埠医学院第一附属医院，安徽 蚌埠 233000)

呼吸机相关性肺炎(VAP)指气管插管或气管切开患者在接受机械通气48 h后发生的肺炎，撤机、拔管48h内出现的肺炎，仍属于VAP。根据机械通气时间，VAP可分为两种类型：机械通气≤4 d发生的称为早期发性VAP；
机械通气≥5 d天发生的称为晚发性VAP。呼吸机相关性肺炎(VAP)的发生率正逐年增加，各国报道其发生率为9%～70%，病死率高达15%～76%[1]。一旦患者发生VAP时，会因存在脱机困难，造成住院时长的增加和医疗资源的浪费，严重者可导致患者死亡。引起VAP的主要病原体中以细菌最为多见[2]，延误对病原菌的诊疗将会增加患者的死亡率。对于患有严重疾病的老年患者，VAP给药时机及其他辅助治疗仍存在争议，现对老年重症患者VAP的防治现状作如下综述：

1.1 呼吸机相关性肺炎的定义VAP指在接受机械通气48 h后发生的肺炎；
撤机、拔管48 h内出现的肺炎，仍属VAP。依据中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南[3]，VAP临床诊断标准是：胸部X线影像可见新发生的或进展性的浸润阴影，如同时满足下述至少2项可考虑诊断VAP：(1)体温>38 ℃或小于36 ℃；
(2)外周血白细胞计> 10×109/L或<4×109/L；
(3)气管、支气管内出现脓性分泌物，需除外肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺栓塞、肺结核等疾病。

1.2 呼吸机相关性肺炎的发病机制VAP与HAP有相似的发病机制，是病原菌侵袭至下呼吸道并繁殖导致侵袭性损害。病原微生物主要以误吸及气溶胶或凝胶吸入的方式进入下呼吸道。一是在制酸剂和抗生素的应用下口腔正常菌群发生了改变，患者误吸了含定植菌的口咽分泌物，引起内源性肺部感染。二是空气中弥散的结核分枝杆菌、霉菌和病毒等以气溶胶或凝胶微粒等形式吸人下呼吸道引起为外源性肺部感染。同时机体还可以通过血源性播散、毗邻器官及组织的直接播散及已污染的器械直接感染等途径导致VAP的发生。VAP的发生机制又有其特殊性，即：气管插管破坏了气道的正常防护机制、增加了口腔的护理的难度、不能进行有效的咳嗽反射等，大量未能及时清理的口咽部定植菌会随口腔分泌物进入下呼吸道，导致患者发生VAP的风险明显增高[4]；
气管插管的内外表面同样为病原菌提供了附着位点，形成生物被膜，当携带菌栓的被膜脱落时可引起小气道的阻塞，引起呼吸机相关性肺炎；
由于气管插管患者存在一定的人机对抗，我们往往会使用适当的镇痛镇静药物，这同样会使患者的咳嗽能力受到一定的抑制，从而增加VAP的发生风险。老年患者发生VAP的风险更大。首先老年患者营养物质的储备减少，出现蛋白及抗体的合成减少，导致机体抵抗病原微生物的能力减弱，从而容易继发感染；
其次老年患者在应对各种刺激时反应相对迟钝，并不能在应对各种致病因素时做出迅速有效的应答反应，从而容易出现继发性感染；
最后老年患者的内稳态调控能力减弱，肝肾及肺部的储备、清除及调节能力均存在不同程度的下降，更容易出现内环境的紊乱，更容易继发肺部感染[5]。

老年重症患者往往存在高龄、营养不良、免疫力低下、胃管气管插管的使用及相应的APACHEⅡ较高等都是VAP发生的独立危险因素[6]。(1)营养不良:严重营养不良会导致合成底物的匮乏，发生低蛋白血症、导致胸腺功能减低，引起机体免疫力低下，容易发生VAP；
(2)侵入性操作:气管插管等侵入性操作破坏呼吸道的自然防护机制，为细菌迅速迁移到下呼吸道提供了机会，从而导致VAP的发生;(3)误吸:机械通气患者由于气管插管而使得声门及会厌部无法闭合，吞咽功能降低，鼻胃管及鼻肠管给与营养支持的同时也可引起食管底部括约肌松弛，导致胃食管反流物误吸进入肺部，引起肺部感染;(4)机械通气时间:气管插管及反复的气道护理可导致气道黏膜的损伤，加之不严格的无菌操作会增加病原体在呼吸道定植的风险，延长呼吸机的使用时间，增加VAP的发生机率;(5)APACHEⅡ评分:过高的急性生理慢性健康评分反映患者病情的危重、抵抗力及免疫力较差，容易发生感染，VAP的预防和治疗也基于这些因素。

3.1 注重患者自身管理第一，积极治疗老年患者的基础疾病，在机械通气治疗的同时应该兼顾各种基础疾病的诊疗。第二，加强口腔护理，应注意机械通气患者的口咽部的护理，减少细菌的定植。第三， 注重体位护理。应该抬高床头(30°～45°)来促进胃肠道食物的消化吸收，以减少胃潴留及反流预防误吸。第四，加强胸部物理治疗，有研究表明胸部物理治疗对机械通气患者呼吸机相关性肺炎等并发症有一定的预防作用，可缩短机械通气持续时间和ICU住院时间，促进患者康复。第五，给与充分的营养支持，尽可能早期给与肠内营养，促进肠道蠕动及保持肠粘膜屏障的完整性，对肠道内的残留物有效清除，改善肠道血流灌注，提高患者机体免疫力，有效防治呼吸机相关性肺炎的产生。

3.2 注重外界因素管理第一，注意环境卫生，注意ICU病房的空气流通；
完善隔离措施，医护人员应严格执行操作规程，为防交叉感染应适当限制患者亲属的访视时间与频次；
第二，要求护理人员准确判断吸痰时机，加强患者的吸痰护理，既保证深部痰液的排出又避免因反复吸痰而造成的不必要的机械刺激及黏膜损伤，可以降低呼吸机相关性肺炎的发生的风险。第三，留置鼻肠管，是减少误吸和反流的有效措施，肠道益生菌的应用，可以对肠炎和VAP的发生起到预防作用，虽然也有研究表明益生菌预防VAP的效果仍无定论，但这样的做法已被证明可以减少ICU的住院时间[7]，所以应给予适当的肠道益生菌应用。第四，应尽量控制机械通气时间，减少有创通气,每天进行评估有创通气及气管插管的必要性，尽早脱机或拔管，降低VAP的发生几率，另外，对少数需要较深镇静的患者采用每日唤醒(镇静中断)策略，并且对大多数患者采用浅镇静的镇静方案，抑或是实施舒适化镇痛镇静方案，可缩短ICU机械通气患者治疗时间，降低呼吸机相关性肺炎等不良事件的发生发展[8]。最后，在治疗过程中，应密切观察患者的各种临床症状、体征，及时发现和缓解相应的临床症状以此来预防患者VAP的发生。

3.3 集束化护理干预措施集束化护理干预，也被称为集束化策略，是指利用一系列有循证基础的治疗及护理措施,去处理某些难治的临床疾患。美国卫生保健质量改进研究所在2004年推荐了预防VAP的集束化护理方案为：抬高床头30°～45°、间歇使用镇静药物并每日评估是否有拔管指征、预防消化道溃疡、预防深静脉导管血栓等其有效实施可以达到显著降低VAP的目的。

在临床实践中，采取口腔护理、手部卫生、更换呼吸管路、长期营养支持、护理人员培训教育以及安全气囊压力控制、有效应用镇静剂和止痛剂、保持每日唤醒计划、预防深静脉导管血栓、拔管前评估和及时有效的肠道内喂养、管理排便等集束化护理干预措施可以有效减少VAP发生率[9]。

3.4 预防性抗生素的应用基于VAP发生时间，可将其分为早发型VAP 和晚发型VAP，VAP发生时间的不同，危险因素大多不同，应采取相应的预防策略[10]。早发型VAP主要由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等引起，病原菌多对抗生素敏感，可以通过静脉应用抗生素来预防此类患者发生VAP。晚发型VAP多由耐药菌引起，常见于铜绿假单胞菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌，静脉应用抗生素起不到有效的预防作用，且可能会增加耐药菌的发生。选择性口咽部去污(SOD)和选择性消化道去污(SDD)可以预防VAP发生，通过对老年重症患者使用针对口咽和胃肠道病原体的适当的抗生素，可以有效减少细菌的数量，进而减少胃肠道感染的发生率。对机械通气患者进行SOD或者SDD后，可以降低患者革兰阴性菌的定植，降低ICU患者28 d死亡率[11]。

3.5 个体化抗感染治疗研究表明，老年患者VAP的主要病原是细菌，如何对VAP进行有效的治疗仍然是一个挑战[12]。在做好患者自身管理及外界因素管理的同时，主要治疗方法依然是个体化抗感染治疗,包括经验性治疗和目标治疗。由于老年患者器官功能的特殊性，药物在体内的代谢及转化有其自身特点，我们应该根据患者的年龄及肝肾功能情况，结合该地区的病原菌及药敏数据，检测药代动力学/药效动力学参数、药物副作用、临床效果、诱导耐药、既往用药情况和药物过敏史等综合情况，予以抗生素个体化使用。

3.5.1 经验性抗感染治疗 院内获得性肺炎的死亡率高，并且VAP患者的死亡主要与感染有关，铜绿假单胞菌及不动杆菌感染的患者的死亡率更高，因此需要早期有效的抗感染治疗来降低病死率。由于血尿痰等病原学及药敏结果需要一定的时间，目前Douglas等人研究采用微小支气管肺泡灌洗结合自动显微镜鉴定技术可以快速检测呼吸道病原菌[13]，但仍有一定的滞后性，如果延迟治疗时机，即使在选对药物的情况下也会造成病死率的增加及住院时间的延长，因此应该早进行经验性治疗。经验性治疗应当结合患者的自身病情、本地区的病原谱和药敏数据及耐药菌感染的相关因素来选择抗生素。入院时间大于5 d、ARDS、感染性休克、近3个月静脉应用抗生素、出现急性肾损伤并行急性肾脏替代治疗等情况均为多重耐药菌VAP的高危因素[14]。对于近三个月有静脉应用抗生素、该地区病原谱中甲氧西林耐药的葡萄球菌属在10%～20%，且流行病学资料尚不完善等多重耐药感染风险的VAP患者，需要经验性抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌治疗。而对于近3个月静脉应用抗生素、当地病原谱和药敏资料尚不完善、该地区病原谱中革兰阴性菌超过10%的株对单一抗生素耐药、多重耐药感染风险的VAP患者，需联合两种具有抗假单胞菌活性抗生素治疗。排除上述情况，治疗可仅覆盖甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和使用1种具有抗假单胞菌活性的抗生素。有研究表明对于PA-VAP(铜绿假单胞菌呼吸机相关性肺炎)的短期治疗策略(8 d)是安全的，不增加患者的死亡率或复发率，同时这一策略会降低ICU住院期间抗生素的暴露时间, 进而减少MDR病原体的传播[15]。

3.5.2 目标抗感染治疗 目标抗感染治疗是在病原学结果回报后根据患者病情及病原学情况来进一步确定的。对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染的VAP患者可选择万古霉素或利奈唑胺治疗。万古霉素常用剂量为2 g/d，依据患者年龄、感染程度、体重、肾功能及病情进行调整，一般可给与0.5 g/6 h或者1 g/12 h。鉴于万古霉素可引起肾功能损伤。对于老年GFR下降的患者可根据肌酐清除率调整剂量为1 g/d，应用时应严密监测肾功能情况及血药浓度。陈庆丽[16]研究表明利奈唑胺在降低VAP炎症反应的程度上优于万古霉素。利奈唑胺在老年患者与年轻患者之间的安全性及有效性没有明显区别，所以对于老年患者和年轻患者的用法及用量均为静脉注射 0.6 g/12 h。由于利奈唑胺可导致骨髓抑制等副作用，使用利奈唑胺时需要密监测血细胞情况，有研究支持利奈唑胺持续输注和治疗药物监测在肥胖的VAP危重患者中的作用是良好的[17]。

老年重症患者VAP的主要致病菌以革兰阴性细菌多见，且多重耐药问题较突出，其中铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产超广谱β内酰胺酶 (ESBL) 细菌等多引起晚发型VAP，且多为MDR感染甚至XDR或PDR感染。有研究表明在治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关性肺炎时，联合大剂量头孢哌酮舒巴坦可提高替加环素抗XDR的抗菌活性[18]。治疗产超广谱β内酰胺酶革兰阴性细菌常选择碳青霉烯类药物。治疗产超广谱β内酰胺酶细菌和铜绿假单胞菌常需要根据药敏结果来选择抗生素。针对铜绿假单胞菌，常需联合的抗菌药物治疗，因其会产生毒素且容易对多种抗生素产生耐药。由于氨基糖苷类抗生素在肺组织的药物浓度低且副作用大，不单用于铜绿假单胞菌的治疗。不动杆菌属对很多抗生素天然耐药，治疗该类细菌感染效果最好的抗生素有：碳青霉烯类抗生素、氨苄西林舒巴坦中的舒巴坦成分、多黏菌素等。对氨苄西林舒巴坦或碳青霉烯类敏感的细菌，可任选其一进行治疗。静脉使用多黏菌素，同时辅助吸入多黏菌素E可以用来治疗仅对多黏菌素敏感的菌株。但由于多黏菌素肾毒性明显，静脉应用相对较少。雾化吸入阿米卡星辅助治疗多重耐药革兰阴性杆菌所致的呼吸机相关性肺炎，可在不增加全身毒性的情况下，提高药物的肺泡水平，现有的多药耐药菌不会对阿米卡星产生新的耐药性或血清肌酐的变化，但未发现病死率的改善[19]。抗生素的治疗效果需要相应的监测手段，应用肺部感染评分和血清降钙素原水平指导呼吸机相关性肺炎患者抗生素治疗，可显著提升有效性和安全性[20]。

呼吸机相关性肺炎(VAP)是机械通气患者中最常见的并发症，给医疗系统带来了沉重的负担，预后与其早期的诊断和治疗密切相关。近年来VAP诊疗研究虽然取得一定成效，但仍需要大量基础及临床实验来改进现有医疗方法，需要对老年重症患者VAP的发生机制进行更深入的研究，并根据老年患者生理生化及器官功能状态，制定更加优化的诊疗方案，从而降低VAP的发生率，改善临床疗效。