前列腺癌局部治疗研究进展

贾杰东 杨春光 叶章群

目前，局限性前列腺癌(prostate cancer, PCa)有两种标准治疗方案，一种是主动监测(active surveillance, AS)，另一种是全腺体(whole gland, WG)治疗，即根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP)和放疗[1-2]。而WG治疗后若出现并发症(尿失禁、勃起功能障碍和直肠损伤)则会导致患者的生活质量下降[3-4]，并且WG治疗对患者预后的改善作用也不明确。ProTecT试验表明，对于中低风险PCa患者，WG治疗的10年癌症特异性生存率(cancer-specific survival, CSS)与AS相似，但AS存在较高的疾病进展率和转移风险[5]。针对部分患者存在过度治疗或治疗不足的情况，有泌尿外科医生认为使用局部治疗可以在最大限度减少并发症的同时获得与WG治疗相当的肿瘤控制效果。近年来，局部治疗的理念不断更新，本文系统性回顾了PCa局部治疗的适应证、局部病灶的诊断和治疗方式及随访方面的研究进展。

针对PCa的诊断，目前正聚焦于发现微小体积、单个、单侧的癌灶。有研究表明，在13%～38%的RP标本中存在单灶PCa，19%～63%的标本中存在单侧PCa[6-8]。Stamey等[9]发现，近20年来 PCa最大癌灶的平均体积从5.3 cm3缩小到2.4 cm3。在另一项研究中，Polascik等[10]对单侧癌灶发生率进行了统计，发现诊断为pT2a患者的比例从1988年至1995年的2.8%增加到2001年至2006年的13%。这些发现表明部分患者存在行局部治疗的可能。虽然大多数PCa是多灶性的，采用局部治疗有可能遗漏病灶，但研究证实在PCa的多病灶中，主要病灶决定了疾病转移的风险及患者的预后[11-12]。主要病灶通常是指范围最大、级别最高或具有前列腺外扩展特点的癌灶。Noguchi等[13]在比较多灶性PCa患者的病灶时发现，相较>0.5 cm3的癌灶，<0.5 cm3的癌灶对RP术后生化复发几乎没有影响。有研究认为80%的PCa可以通过去除主要病灶来治疗[14]。这些研究认为如果主要病灶相似，在消融主要病灶后，可以获得类似于WG治疗的肿瘤控制效果。基于上述研究结果，局部治疗旨在治疗存在主要病灶的部分腺体，并且能够避免手术对前列腺周围神经血管束、尿道、括约肌和膀胱颈等关键解剖结构的损伤，以及放射治疗对膀胱和直肠的损伤[15]，在避免AS所致肿瘤进展的情况下改善患者预后。

在局部治疗发展的早期，有研究认为低Gleason评分的PCa患者从WG治疗中获益最少，而保留器官的方法则获益最多[16]。2015年，Klotz等[17]和Tosoian等[18]研究发现低风险和极低风险PCa患者的10年CSS分别为98.1%和99.9%。Donaldson等[19]认为对低风险PCa患者采取局部治疗可能意味着过度治疗。对于患有低体积、中度风险病灶的PCa患者可以考虑选择AS，但是这种方式会伴有延迟RP、生化复发、最终转移和总生存期降低的风险[20]。Tan等[21]在一项长达10年的随访研究中发现至少50%的AS患者由于疾病进展或焦虑而转向WG治疗。在AS过程中发现Gleason评分3+4的孤立病灶患者适合局部治疗，这些患者在成功局部治疗后可选择继续AS[22]。目前最佳的局部治疗适应证为预期寿命超过10年、多参数磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI)可见单个或多个轮廓清晰的病灶、活检证实Gleason评分3+4的病灶，通过消融治疗不会损伤神经血管束、尿道、括约肌[23]。但是目前对于中风险PCa患者，局部治疗和AS的选择仍存在争议，需要结合局部治疗方法和患者具体情况来评估选择。

MRI对靶病灶的早期发现及精准定位研究一直是局部治疗技术进步的关键，其在局部治疗患者的选择及术后随访中至关重要。用MRI检查前列腺最早于1982年开始，但直到21世纪初，才将多种MRI序列(T1加权和T2加权、扩散加权成像、动态对比增强)结合起来的mpMRI用于PCa的定位诊断[24-25]。随着病变可视化技术的发展，有研究将mpMRI图像与超声(ultrasound, US)结合起来进行实时图像引导下的融合前列腺活检[26]。2011年，Pinto等[27]发现，与标准的12针经直肠超声引导(transrectal ultrasound, TRUS)前列腺穿刺活检相比，使用靶向mpMRI/US融合活检可提高癌症检出率。2015年，Siddiqui等[28]发现，与TRUS活检相比，靶向mpMRI/US融合活检提高了对于高危癌症(Gleason评分≥3+4)的检出率，而对于低危癌症(Gleason评分3+3，小体积Gleason评分3+4)的检出率没有明显变化，术前活检与术后病理结果的一致性显著提高(77% vs 53%)。PROMIS试验表明，与TRUS活检相比，mpMRI靶向活检提高了检出Gleason评分≥3+4癌灶的敏感性(87% vs 60%),PRECISION试验也得到了同样的结果[29-30]。但是mpMRI的辅助也存在一些局限，首先是检查所见癌灶大小和实际有10 mm左右的误差，此外mpMRI可能会漏诊5%～28%的Gleason评分≥3+4癌灶[31-33]，以及其他如影像学医生诊断之间的一致性低、对于前列腺外延伸细微特征评估的准确性低等。目前对适合局部治疗的中风险PCa患者的诊断较多依赖于靶向mpMRI/US融合活检技术，因其不仅能够融合图像靶向活检，而且还能进行术中引导实现靶向癌灶消融[21]，有助于医生更准确地发现及定位主要病灶，为局部治疗的开展提供保障。

Lebastchi等[23]将局部治疗定义为实时图像引导下消融可识别到的安全边界最大为10 mm的癌灶。而对于那些无法经图像识别的病灶只能根据解剖边界消融，这种方法称之为部分腺体消融(partial gland ablation, PGA)。常见的局部治疗方式包括高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound, HIFU)、不可逆电穿孔、冷冻疗法、光动力疗法、局灶激光消融或激光间质热疗、射频消融和局灶近距离放射治疗。其中冷冻疗法和HIFU是局部治疗研究最多、进展最快的治疗方式。1996年至2015年，冷冻消融在局部治疗中占主导地位，而随着新技术的不断迭代，冷冻消融设备尽管也在逐步改进，但目前采用更多的局部治疗方式是HIFU。有学者对冷冻消融与HIFU的不同特点进行了比较，认为冷冻疗法适用于前列腺前外侧病变，HIFU则适用于前列腺后外侧病变；
冷冻消融相比HIFU需要熟悉会阴解剖及经会阴穿刺入路，而 HIFU在无创条件下即可做到对病灶的精准治疗[34]。Hopstaken等[22]回顾了2015年至2020年间局部治疗的相关文献，发现相比于其他局部治疗方式，有更多学者着眼于HIFU研究。在过去10年中，一些针对单臂局部治疗研究报道的短期和中期随访显示，患者无转移生存率大于98%，CSS大于99%[35-40]。在这些研究中，评价局部治疗的疗效最常使用的是无失败生存率(failure-free survial, FFS)，即不过渡到WG、系统治疗、转移的癌症特异性死亡率或过渡到WG的无治疗生存率。

Stabile等[38]评估了2005年11月至2017年10月期间接受HIFU治疗的1 032例患者，其1年、5年和8年的总生存率分别为99%、97%和97%。在HIFU治疗后1年、5年和8年时，活检阴性率(不存在Gleason评分3+4病灶)分别为84%、64%和54%，未行进一步治疗的比例分别为85%、59%和46%，其中大约70%的复发患者接受了第二次局部治疗。在HIFU治疗后1年、5年和8年时，免于根治性治疗的比例分别为98%、91%和81%。随着时间的推移，第一次治疗后5年内接受再治疗的患者比例有所下降。他们认为局灶HIFU治疗PCa的肿瘤控制效果可以接受，且减少了5年内的再治疗率，是一种可行的PCa治疗策略。

van Son等[41]对530例接受PCa局部治疗(包括HIFU)的患者和830例接受根治性治疗的患者预后进行了比较，发现局部治疗(72.8%)和根治性治疗(80.3%)的6年FFS无统计学差异(P=0.1)。Shah等[42]评估了局部治疗患者的结果，包括HIFU和冷冻疗法，并与RP治疗非转移性PCa进行了比较，两组间8年随访期间的FFS无显著差异，RP和局部治疗的3年、5年和8年FFS分别为86%、82%、79%和91%、86%、83%(P=0.12)，由此他们认为对于非转移性中低危PCa患者，局部治疗和RP术后8年生存率的预后相似。Tourinho-Barbosa等[43]回顾性分析了2009年至2018年接受HIFU(190)和冷冻治疗(119)的局限性PCa患者，中位随访时间为45个月，治疗后1年、3年和5年FFS分别为95%、67%和54%，RP的FFS分别为99%、79%和67%。他们认为Gleason评分为7(3+4)或更高(HR=2.4，P<0.001)和PSA最低值(HR=2.24，P<0.001)与局部治疗失败独立相关。此外，HIFU患者在治疗后出现勃起功能障碍的风险较低，尿失禁恢复更快。

Royce等[44]评估了70例HIFU治疗后患者的生活质量，HIFU治疗后1年和2年，患者的生活质量与基线相比没有显著变化。de Cerquiera等[45]研究发现，与接受局灶性冷冻消融的患者相比，接受AS的患者健康感知评分更低、更焦虑，还需要进一步的研究来明确局部治疗对PCa患者生活质量和心理健康的影响。

在局部治疗的专家共识中，将消融区域内的病灶未消融成功定义为区域内失败，消融区域外的新发现病灶定义为区域外失败，后者代表患者选择失败，而不是真正的消融失败[23,46]。但目前还没有标准化的方法来跟踪和评估接受局部治疗的PCa患者。

Muller等[47]建议定期评估患者勃起功能、生活质量和泌尿系统症状，并在局部治疗后1年和发现可疑影像后，利用mpMRI引导活检进行系统的靶向活检。第1年每3个月进行一次PSA检测，之后每6个月进行一次PSA检测。Tay等[46]对PCa局部治疗患者进行了随访研究，推荐治疗后6个月、12～24个月和5年行mpMRI，治疗后3～6个月对治疗区域和可疑病变进行靶向活检，并在治疗后12～24个月和5年进行系统活检，他们还提到了监测治疗后PSA水平的潜在作用，但由于缺乏病灶治疗后PSA变化的大致规律和结果的数据，其目前的作用尚不清楚。Stabile等[48]的研究认为，PSA降低的百分比是患者需要额外和彻底治疗的重要预测因素，PSA下降90%及以上的患者在5年内需要额外治疗的概率小于20%，而PSA下降20%及以下的患者在5年内需要额外治疗的概率大于70%。Lebastchi等[23]认为局部治疗/PGA后，应进行PSA、影像学、活检和功能评估，首次治疗后3～6个月，功能测定评估应计算至功能达到正常状态。对比增强超声也可有效监测患者病情进展和检测PCa复发[49]。

综合上述研究，目前局部治疗后复查建议在治疗后第1年每3个月、之后每6个月进行PSA检测，治疗后6个月和18个月进行MRI检查，治疗后6～12个月进行系统的12针TRUS，并对治疗区域进行靶向活检，治疗后3～6个月进行功能评估。

PCa是男性常见肿瘤疾病，随着PSA检查的逐步普及，更多早期PCa被发现，局部治疗越来越频繁的出现在临床治疗中，局部治疗的适应证仍在随着人们对局限性PCa的认识而不断更新。mpMRI成像和融合系统为局部治疗提供了靶病灶。现有的局部治疗技术与将来的新技术仍需要更多高质量临床研究去进一步细化适应证范围、治疗方式的个体化选择、随访方案。局部治疗有望能够成为局限性PCa的标准治疗方案，其前景将会越来越广阔，未来会有更多的应用发展可能。