雌二醇水平与帕金森病患者认知功能、抑郁、焦虑的相关性分析

王谟兰 庄志清 徐耀 顾卫霞 鞠贵平 刘亚平 朱军 叶兴荣

帕金森病 (Parkinson disease,PD) 是一种常见的神经系统退行性疾病，其运动症状和非运动症状都会严重影响患者的生活质量，近年来PD非运动症状备受关注[1]。非运动症状 (non-motor symptoms，NMS) 在PD中很常见，并且可能会提前出现，有时甚至会持续数年[2]。近年来，越来越多的人开始重视PD患者非运动症状的诊断与治疗，对延缓PD症状的发展具有重要意义[3]。雌二醇(estradiol，E2)可通过多种机制保护多巴胺系统，小剂量短疗程的雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy，ERT)可能成为防治PD的新方法[4-5]。既往研究已经证实，E2水平与PD发病率之间存在某种联系，ERT可能降低PD发病率并减轻运动症状[6]。目前E2对PD患者非运动症状的相关研究比较少，本文旨在研究E2水平与PD患者认知功能、抑郁、焦虑之间相关性，为PD患者防治提供新的理论依据。

1.1 研究对象选取2015年1月至2018年12月江苏省扬州五台山医院神经内科门诊或住院的PD患者60例(PD组)，男32例、女28例，年龄58～77岁，平均(68.32±5.01)岁，受教育程度0～16年，平均(9.56±2.21)年。纳入标准：(1)PD的诊断符合英国帕金森病学会脑库PD临床诊断标准[7]。(2)女性PD患者和对照组均为绝经后女性。男性PD患者和对照组年龄均在55岁以上。排除标准：(1)有严重痴呆、精神症状、无法配合检查者；
(2)正在接受激素的替代治疗者；
(3)下丘脑-垂体-肾上腺轴存在器质性病变的患者；
(4)患者有其他情况无法配合检查者。

健康对照(对照组)60例，男34例、女26例，年龄58～75岁，平均(66.12±4.97)岁，受教育程度0～16年，平均(9.31±3.01)年，主要来源为本院职工、职工家属及健康体检的志愿者。纳入标准：(1)年龄、性别、教育年限与病例组匹配的无严重躯体或心理疾病，社会及环境适应能力良好的健康志愿者；
(2)无颅脑外伤、卒中、痴呆、癫痫或精神异常病史或家族史；
(3)无严重心、肝、肾、甲状腺疾病病史；
(4)能配合量表评估及各项检查者。

本研究所有相关试验得到医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1E2水平测定：所有对照组和PD组患者均于清晨空腹抽静脉血5 mL，采用化学发光法测定血清E2水平。PD组抽血前停服所有的抗PD药(如多巴丝肼、多巴胺受体激动剂)及降血压药等正在服用的药物后至少12 h。

1.2.2量表评估：(1)认知功能评定：选用程灶火编制的老年快速认知筛查量表(QCSS-E)进行认知功能障碍的评定，其主要优点是内容简洁、操作简便易行，对测试环境等要求较低，适合基层使用且信效度较高，目前已得到证实，QCSS-E可以作为社区筛查正常老人、PD-MCI、轻度痴呆的有效性、可行性工具。包括12个认知领域：即刻记忆、实物命名-用途、视觉空间、言语流畅性、数字广度、抽象能力、听觉模仿、视觉模仿、动作指令、延迟记忆、简单计算、时空定向，总分90分，得分越低，认知功能损害越严重。总评分81～90分正常，71～80分轻度认知损害，50～70分中度认知损害，0～49分重度度认知损害。

(2)焦虑、抑郁评定：两组均在上午9：00- 11：00进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评价。

HAMD 量表：包括抑郁情绪、负罪感、自杀、入睡困难、睡眠不深(中段睡眠)、早醒(末段失眠)、工作和兴趣、迟缓(指思维和语言缓慢，注意力难以集中，主动性减退)、激越、精神焦虑、躯体性焦虑(包括口干、腹胀、腹泻、打呃、腹绞痛、心悸、头痛、过度换气和叹息，以及尿频和出汗等)、胃肠道症状、全身症状、性症状、疑病、体重减轻、自知力共17项内容，每项评分0～4分或0～2分。总评分≤7分，正常；
8～17分，可能有轻度抑郁症；
18～24分，可能有中度抑郁症；
≥25分，重度抑郁。(2)HAMA 量表：包括焦虑心境、紧张、害怕、失眠、认知功能、抑郁心境及肌肉、感觉、心血管、呼吸、胃肠道、生殖泌尿、自主神经等七大系统症状和会谈时行为表现共14项，每项评分0 ～ 4分5个等级。总评分≤6分，无焦虑；
7 ～ 13分，可能有轻微焦虑；
14 ～20分，有一定程度的焦虑；
21 ～ 28分，有明显的焦虑；
≥29分，有严重的焦虑。

1.3 统计学处理使用SPSS 23.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布者(年龄、教育年限和E2水平)用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；
非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)〔M(P25，P75)〕表示，组间比较采用Mann WhitneyU检验。性别为计数资料，以例(%)表示，组间比较采用卡方检验。E2水平与PD患者认知功能、抑郁、焦虑的相关性分析采用Person相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 对照组和PD组一般资料及临床指标比较两组男女比例、年龄及教育年限无明显统计学意义(P>0.05)。PD组E2水平及HAMA、HAMD评分明显高于对照组(均P<0.05)，QCSS-E评分明显低于对照组(P=0.001)。具体见表1。

表1 两组一般资料及临床指标比较(n=60)

2.2 不同性别PD患者一般资料及临床指标比较女性PD患者血清E2水平明显低于男性PD患者(P=0.026)，两组间QCSS-E、HAMA、HAMD评分比较均差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表2。

表2 不同性别PD患者一般资料及临床指标比较〔M(P25，P75)〕

2.3 不同性别PD患者血清E2水平与QCSS-E、HAMA、HAMD评分相关性分析女性PD患者的E2水平与QCSS-E评分呈正相关(r=0.713，P=0.047)，与HAMA评分(r=-0.782，P=0.022)和HAMD评分(r=-0.769，P=0.043)呈负相关；
以上结果表明，女性PD患者体内E2水平越低，其抑郁及焦虑症状越明显，认知功能障碍程度越重。男性PD患者的E2水平与QCSS-E评分呈正相关(r=0.562，P=0.041)，与HAMA评分(r=-0.190，P=0.086)和HAMD评分(r=-0.269，P=0.406)评分无相关性。以上结果表明，男性PD患者E2水平越低，其认知功能障碍程度越重，而E2水平与男性PD患者的抑郁及焦虑症状无明显相关性。

PD是一种神经退行性疾病，其非运动症状包括嗅觉减退、神经精神症状(包括抑郁和焦虑、精神症状、痴呆/认知障碍、冲动控制障碍、淡漠等)、自主神经功能障碍(包括体直立低血压、慢性便秘、药物相关的食欲缺乏、恶心、呕吐、流涎、泌尿功能障碍、勃起功能障碍等)、睡眠障碍、疼痛、疲劳等。

PD的非运动症状发生的风险随着疾病的进展而增加，并给患者及其家人和社会带来重大负担。其中神经精神症状是PD患者致残和生活质量下降的主要原因，仅有30%PD患者不伴有神经精神问题。目前并没有针对PD认知障碍的改善疗法或预防措施[8]，PD非运动症状的临床管理也只处于专家共识阶段，对其发病机制仍在研究中。PD的发病率具有明显的性别差异，男性与女性之比为(1.7～3.5)∶1。流行病学研究显示，绝经后妇女PD的发病率比绝经前要高，提示雌激素可能在PD的病理过程中发挥重要的作用[9]。

人体内常见的雌激素包括雌酮(E1)、E2和雌三醇(E3)，其中E2的活性最强，E1和E3是E2的代谢产物，其中E3是E1和E2的最终代谢产物，但其活性最弱，只相当于E2活性的10%，因此平时所说的雌激素即指E2，研究中也多选E2作为研究对象，ERT也是选用外源性E2，因此本研究也选择E2进行研究。ERT是更年期综合征的常用治疗方法，Marder等[10]对167例绝经后女性PD患者进行了研究，发现女性PD患者在绝经后使用E2替代治疗能够显著降低PD痴呆的发病风险。在女性雌激素-中风研究(WEST)和妇女健康倡议(WHI)两项研究中发现，绝经后妇女接受ERT后，增加了中风等疾病的发病率，但是吕震等[11]通过ERT与绝经后妇女PD关系的Meta分析得出ERT与绝经后妇女PD的发病情况无相关性的结论。ERT的安全性和有效性一直存在争议，雌激素治疗PD的积极作用也一度被激素的副作用(如易诱发乳腺癌和子宫癌)所掩盖[12]。但是最新研究结果发现ERT对治疗PD具有重要的价值，ERT对女性绝经后认知功能的益处已被临床试验证实[13]。2011年WHI研究显示，绝经后的抑郁、焦虑症状是引发轻度认知功能障碍和痴呆的高危独立因素，而雌激素的波动对患者的情绪和认知具有重大影响[14]。

本文旨在研究E2与PD患者非运动症状的关系，特别是E2与PD认知功能、抑郁及焦虑的相关性，期望为雌激素对PD患者非运动症状的治疗提供相关理论依据。有研究显示，女性PD患者在围绝经期、绝经期的发病率急剧上升，而对应的雌激素水平急剧下降，提示雌激素水平的突然下降可能是PD发病的诱因之一。但是通过本研究发现，PD患者的E2水平明显高于正常对照组(P<0.05)，分析其可能原因如下：(1)本文纳入研究的女性皆为绝经后女性，对照组E2处于很低水平，这与上述结论一致。PD组E2升高的可能原因是，女性罹患PD后疾病本身可能对E2的产生起到一个反应性的过程，导致E2水平应激性升高；
(2)患者诊断PD后会口服一些抗PD药物，并且大多数患者属于长期服药状态，虽然抽血前已停药12 h，但是此时机体可能仍会受到药物的影响，对E2的产生有一定的促进作用。

抑郁是PD患者最常见的神经精神症状，发病率在PD患者中达40%～50%，严重抑郁、轻度抑郁及心境恶劣在PD患者中的发病率分别为17%、22%和13%[15]。本研究中，PD患者QCSS-E评分明显低于正常对照组，HAMA、HAMD评分均明显高于对照组，提示PD患者认知功能障碍、抑郁及焦虑水平明显高于正常对照组。

以往研究表明，女性围绝经期和绝经期雌激素绝对或相对不足，且血清E2水平下降程度与焦虑症状严重程度呈正相关，随着血清E2水平在围绝经期、绝经早期和绝经后期的依次递减，焦虑症状依次严重[16]。本研究结果显示，女性PD患者血清E2水平与HAMD和HAMA评分呈负相关，提示女性患者血清E2水平越低抑郁和焦虑症状越严重，这与上述既往研究结果一致。在PD相关并发症方面的研究显示，女性更易出现更严重、持续性和偶发性的焦虑和深度抑郁，而男性PD患者更易出现冲动控制障碍，如病态赌博和性欲亢进[17]。本研究也未发现男性患者血清E2水平与HAMD和HAMA评分的相关性，表明男性患者体内E2水平与患者的抑郁及焦虑症状无明显相关性，但将来仍然需要大样本数据的进一步证实。

有研究表明在两性中随着年龄增加PD的发病率上升，除在PD患病率和预后方面的差异外，许多研究报道了临床表型的性别差异。男性PD患者的一般认知能力较差，男性是轻度认知障碍的主要预测因素，且在病情严重期发展较快。而女性PD患者在语言流畅性测试和整体认知能力方面表现较好，但视觉空间功能较差。综上，本研究结果显示，女性和男性PD患者血清E2水平与QCSS-E评分均呈正相关，但本研究没有对具体的认知阈进一步进行相关性分析，今后可进一步研究和分析。

综上所述，在不同性别的PD患者体内，E2水平均可影响患者的认知功能，而在女性PD患者体内E2水平与抑郁及焦虑症状亦相关，因此E2在男性及女性PD患者体内具有不同的生理功能，其相关机制有待于进一步研究。