从“毒损心络”探讨毛冬青治疗心力衰竭

林炜基，陈 洁，袁天慧，杨忠奇，冼绍祥

(1. 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；
2. 广东省中医临床研究院，广东 广州 510405)

心力衰竭简称心衰，是指由于多种原因导致心脏的组织结构和(或)功能受损，引起心室泵血、心脏充盈能力下降的一组复杂临床症候群，是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因[1]。我国心血管病现患人数3.30亿，其中心衰患者890万[2]。2012年1月—2015年9月，对来自全国132家医院的13 687名心衰患者进行了一项名为“China-HF”的临床研究，结果提示住院患者病死率为4.1%。中国高血压调查分析了2012—2015年入选的22 158名居民，发现在35岁及以上人群中，心衰的患病率较2000年增加44.0%，高达1.3%[3]。随着人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖症等常见慢性病的发病不断上升以及医疗水平的不断提高，使得心脏疾病患者生存期得以延长，由此发展到心衰阶段的患者人数将大大增加[4-6]。心衰的发病率、致死率以及重复住院率居高不下，对人民群众的生命健康安全、对患者家庭的经济及精神、对国家的医疗资源造成了不可估量的负面影响，已成为我国亟待解决的社会问题和公共卫生问题。

心衰的发病机制十分复杂，目前为止，现有的各项医学研究都无法作出具有强说服力的完整阐述。尽管如此，现代医学科研人员普遍认为以下两大关键因素参与了心衰的发生及发展：一是神经内分泌系统的过度激活，在此中发挥主要作用的有交感神经系统(sympathetic nerve system,SNS)以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，以上两大系统的过度兴奋直接或间接引起了一系列物理、化学、生物反应，对心衰的发生、发展及预后产生深远的影响；
二是由于心肌损伤、坏死后引发心肌重构事件的发生，这是心衰发生与发展的分子基础，最终引起心肌舒缩功能障碍，因此切断以上关键过程是有效防治心衰的基础，这也指导着临床医师治疗策略的制定与实施。经过现代研究与实践，已部分证明在西医常规治疗基础上联合中医辨证论治，可进一步改善心衰症状、提高患者生活质量，降低其病死率和再住院率，在一定程度上防止、延缓甚至逆转心室重构，抑制RAAS系统和交感神经系统激活，从而维持及改善心脏功能。

中医并没有与心衰完全相对应的病名，但与其相似疾病的相关论述散见于我国各代医著之中，其可隶属于“心悸”“心水”“水肿”“喘证”等病症范畴。作为划时代的中医论著，《黄帝内经》虽然未提及心衰的病名，但就众多条文所描述的临床表现来讲，实际上已对心衰做出了最早的描述，如《素问·五脏生成篇第十》：“赤脉之至也，喘而坚，诊曰有积气在中，时害于食，名曰心痹。”《灵枢·胀论第三十五》：“心胀者，烦心短气，卧不安。”这些论述与现代心衰的病因、临床症状有许多相似之处，可作为临床诊疗参考。中医认为，引起心衰的病因病机比较复杂，情志、饮食、劳逸不调，外感内伤、久病体虚、脏腑经络传变等都可能导致该疾病，早在《内经》中讲到“多食咸，则脉凝泣而色变”，道出了长期的高钠饮食是导致心血管疾病的一个重要危险因素。“夫病传者心病，先心痛……五日闭塞不通，身痛体重，三日不已死”则说明到了心衰后期往往呈现多系统、多脏器的病变，是以心病为根本的涉及多脏腑、多经络的综合病症，正如难治性心衰阶段往往衍生出多种合并症、并发症，病情缠绵难愈，病情变化迅速，预后极差。《灵枢·口问第二十八》曰：“心者，五脏六腑之主……悲哀愁忧则心动……五脏六腑皆摇。”说明七情内伤是导致心脏受损的一大病因，心为五脏六腑之大主，后期可引起五脏六腑的病变。中医认为，心衰的病位主要在心，与五脏相关，涉及肺、脾、肾、三焦等其他诸多脏腑，心为发病之本，其他脏腑为发病之标。心气亏虚是导致病证发生之根源，体内痰浊、瘀血、水饮是其发病之标，种种病理产物邪伏于内，化生毒邪，诱因而发，呈现出发作—缓解—再发作—再缓解的病程特点，病情往往进行性加重，预后不良。随着疾病的发展变化，心衰病最终以亡阴亡阳、阳气厥脱、阴阳离决的危重现象为结局。虚实夹杂、内外相因贯穿于心衰发生发展的全过程。

毒，其本意指毒草。正如《说文解字》所言：“毒，厚也，害人之草，往往而生。”而我国传统文化的语境存在一个朴素的观点：凡是对人有害的即可谓之“毒”，结果导致“毒”这一个原本鲜明的概念常因指意不明确而被滥用、泛化。在中医的范畴里，“毒”主要有以下四个涵义：一是泛指临床施治疾病时所使用的药物或者指代药物的毒性、偏性或峻烈之性。如《周礼·医师》载“聚毒药，以共医事”，其中“毒药”既可特指药物，又可指存在偏性的动植物、金石类物质。中医认为凡是药物均有其特有的属性，药物之所以可以治疗疾病，正是取其偏性，“以偏纠偏”，从而达到调和人体脏腑功能，恢复阴阳平衡的目的，正如张景岳所著《类经》所言：“药之治病，因毒为能，所谓毒者，因气味之有偏也。”二是指病证名，如《伤寒论·伤寒例》“温毒，病之最重者也”；
《神农本草经》则有“鬼注蛊毒，以毒药”。还有中医外科“疮毒”“丹毒”等病证。三是指致病因素，即不同致病因素作用于机体，导致机体产生各种毒性反应，又称毒邪。如《素问·生气通天论》所载“虽有大风苛毒，弗之能害”；
《伤寒论·伤寒例》“寒毒藏于肌肤，至春变为温病，至夏变为暑病”等皆为此意。四指治法，如拔毒、解毒、排毒等[7]。此外，毒邪有外毒、内毒之分，前者指触冒疫疠邪气，或由风寒署湿燥火等淫气蕴积、发展，或指存在于在自然界的能引起机体中毒反应的致病物质，具有很强的特异性、单一性，发病时呈现“一毒一证、一毒一病、一毒一治”的特点；
内毒是指痰饮、瘀血、结石等病理产物积聚日久而成，一经形成，又以新的致病因素作用于机体，导致脏腑经络功能失调，往往病情复杂、病程胶固、反复发作。

上世纪90年代，王永炎院士提出“毒损脑络”学说，即中风后机体可产生瘀毒、热毒、痰毒等病理产物，进而破坏形体，损伤脑络，导致病情缠绵难愈、治疗效果差。中医辨证论治目前所应用的疗效观察方法置信度和可重复性差，真正可重复的辨治方案不多，其疗效结论亦不确切，从而提出为了提高脑血管疾病疗效的突破，应重视中医病因病理学说的发展，可将“毒邪”和“络病”作为深入研究的切入点，在辨证与方药方面考虑到毒邪的作用，以解毒为大法对疗效有一定的提高作用[8]。吴以岭院士则首次系统构建了“脉络学说”，提出脉络学说的核心理论——营卫承制调平及“脉络—血管系统病”概念，营卫承制调平揭示了“脉络—血管系统病”的发病、病机、辨证与治疗规律，指出气候变化异常外感六淫、社会心理应激内伤七情、环境污染影响毒损脉络、生活起居异常劳逸失度、代谢产物蓄积痰浊瘀毒是其主要致病因素，络气郁滞(或虚滞)为始动病机、痰浊瘀毒为代谢产物，二者又可继发致病，形成脉络瘀阻、绌急、瘀塞及络息成积、络虚不荣等基本病机与证候类型。

“络以通为用”治则突出“调”之干预—调营卫、气血、阴阳，调五脏之气、气机气化、邪正虚实， 重新达到机体内外环境的和谐平衡状态。此外，吴以岭院士还建立了辨证诊断的标准，形成指导血管病变防治的理论体系，被广泛运用于脑梗死、急性心肌梗死、糖尿病血管并发症、心律失常、慢性心衰等重大疾病的防治当中[9]。

随着现代研究的不断深入，毒邪致病成为多种内、外科疾病病因、病理与治疗的研究热点，同样的，毒邪致病在心衰研究领域亦受到越来越多的关注。基于慢性心衰病因复杂、病情严重、病程绵长、反复难愈、预后不良等病理生理及治疗特点，“毒损心络”对心衰的致病因素及治疗方法研究同样具有重要的指导意义。心衰的病因非常复杂，不同病因对心脏损害机制并不完全相同，但它们最终都导致心脏生理解剖结构的病理改变。研究表明，心肌纤维化、心肌重构、心肌细胞自噬、炎症因子、细胞因子、毒性氧自由基、钙离子超载等与心衰的发生发展密切相关，这些生化物质的特点及其所引发的一系列病理反应及不良后果与中医“毒”邪的特性十分吻合。而多种引发心衰的原发疾病在其发生发展过程中逐渐形成的瘀血、痰浊和水饮等病理产物持续不解，不断蓄积体内，进而化生“毒”邪，是为“内毒”。人体之外的各种致病因子，如细菌、病毒、大气有毒微颗粒，是为“外毒”。或因饮食失节、劳逸不当、情志不遂、药石毒害等，导致外毒与内毒相合，各种毒邪作用于机体并直接损害脏腑的本体结构，致使脏腑功能反复受损，从而诱发、产生、加重一系列病证。同时，心衰病日久不愈，邪气从表入里，由皮毛而及脏腑，自气血而达经络，多种毒邪深入血络，盘踞不解，损及心络，伏邪于内，诱因而发，导致心衰病呈现“慢-急”的循环状态。由此可见，“毒损心络”对心衰的发生、发展及转归具有重要的临床意义，解毒法是继益气活血利水法后治疗心衰的又一重要治法，需不断研究、总结，验之于临床，以此提高慢性心衰的治疗效果、改善其不良预后。

毛冬青又名乌尾丁、细叶冬青、细叶青、苦田螺、老鼠啃、山冬青、毛披树、茶叶冬青、水火药等，为冬青科植物毛冬青的根，多产自中国南方，如广东、广西、安徽、福建等地，属于岭南道地药材。毛冬青首载于《广西中草药》：“味微苦甘，性平，无毒”“清热解毒，消肿止痛，利小便。治刀枪打伤，肺热喘咳，外感风热，预防流脑。”《新编中医学概要》云：“活血通脉，治血栓闭塞性脉管炎，冠心病，脑血管意外所致的偏瘫。”《全国中草药汇编》载：“性味苦，平，功效为活血通脉，消肿止痛，清热解毒，用于心绞痛，心肌梗死，血栓闭塞性脉管炎，中心性视网膜炎，扁桃体炎，咽喉炎，小儿肺炎，冻疮。”《广西实用中草药新选》云：“清凉解毒，凉血散毒，治喉头水肿，咽喉炎症，暑季外感热症，皮肤急性化脓性炎症。”《浙江民间常用中草药》记载：“治感冒，扁桃体炎，痢疾，血栓闭塞性脉管炎。”《中华本草》记载：“性味苦、涩、寒，归肺、肝、大肠经，功能清热解毒，活血通络。”

毛冬青功可解毒消肿、活血通脉，其味苦、性平而偏寒，可除血分之热，解血分之毒，清泻之余而不至于寒凉伤正，兼具通利之性，故能对心衰瘀、毒、湿多种病理产物起到治疗作用，可化瘀、解毒、除湿，兼有清热之功，故常作为心衰解毒法的代表药物。

本项目组从上世纪八九十年代开始开展中医治疗心衰的临床研究，其中在“观察的毛冬青甲素与地高辛对慢性心衰运动耐量的短期疗效比较”研究中，率先采用单盲、随机、自身交叉设计的方法，研究结果表明毛冬青甲素与地高辛作用相似，具有提高心衰患者运动耐量的作用[10]。而后在“毛冬青甲素治疗慢性充血性心力衰竭的临床观察”中，应用随机、单盲、安慰剂对照平行设计，结果显示观察组心功能疗效为78.1%，基础治疗组为45%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)[11]。叶桃春等[12]开展的心阴片(主要组成药物为毛冬青、人参、黄芪、麦冬等)治疗气阴虚血瘀水停型心衰的临床研究发现，治疗 12周后，心阴片治疗组总有效率为90%，单纯西药治疗组为70%，治疗组的心功能疗效、中医主次症评分、生活质量评分、6 min步行试验、BNP水平以及心脏彩超左室射血分数、短轴收缩率等改善情况均优于对照组(P均<0.05)。吴辉等[13]开展的心阳片(主要组成药物为毛冬青、人参、熟附子、黄芪等)治疗气阳虚血瘀水停型急性失代偿性心衰的临床研究表明，心阳片治疗组住院时间、心衰反复频数、血管活性药物静脉使用时间、心功能分级改善情况均明显优于对照组，出院前血浆BNP、超敏C反应蛋白水平下降程度以及对左室射血分数的改善作用较对照组更明显。现代药理研究表明，毛冬青总提取物能改善血管内皮的受损程度，并通过影响P2Y12受体αGi亚单位和βγ亚单位功能的表达,降低P2Y12受体的含量，抑制血小板的聚集，发挥抗血栓作用[14]。毛冬青对血清基质金属蛋白酶1含量有显著降低作用，可升高基质金属蛋白酶抑制因子-1含量，抑制心肌纤维化，改善心衰大鼠心脏射血功能、心脏结构和抗心室重构[15]。经体外抗血小板聚集实验显示，铁冬青中2个三萜皂苷 rotundinosides A(9)和 C(10)均可显著抑制血小板聚集活性[16]。黄习文等[17]设置心衰模型组与假手术组，观察毛冬青治疗腹主动脉缩窄致心衰大鼠疗效，结果表明不同剂量的毛冬青均能改善心衰大鼠模型的心功能，上调miR133a的表达，且上调幅度与心功能改善情况未呈明显量效关系。张双伟等[18]研究发现毛冬青皂苷E对H9C2心肌细胞缺氧/复氧损伤具有保护作用，其机制可能与减少细胞内活性氧生成，抑制凋亡相关蛋白Caspase-3/Cleaved caspase-3表达相关。另有试验表明毛冬青甲素可以促进大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)的增殖，并通过上调CXCR4的表达，提高BMSCs的迁移能力[19]。此外毛冬青总黄酮还可从降低全血黏度、抑制炎症介质一氧化氮合成酶的表达，降低葡萄糖含量，升高ATP酶活力，改善缺血脑部组织病理方面保护小鼠血瘀合并脑缺血耐受模型的脑损伤[20]。

目前，心衰的治疗措施仍然以药物为主，急性期以利尿、强心、扩血管为主要措施，以实现短期的血流动力学改善为目标，而慢性期则为长期的神经内分泌干预修复性策略，以期改变衰竭心脏的生物学性质，有效纠正血流动力学异常，缓解症状，提高运动耐量，改善患者生活质量，防止心肌重构进一步恶化，降低病死率和延长寿命。尽管如此，心衰的预防和治疗仍然充满挑战，成为21世纪心血管领域的最后战场。

课题组导师从主持国家“七五”攻关课题开始，30年多来对中医药方法治疗心衰进行系统研究，以“阴阳为纲，去繁就简”为其辨证原则，在国内率先提出“心衰病”中医病名，总结出心衰的核心病机为“气虚血瘀水停”，简化其辨证分型为“气阴虚血瘀水停”和“气阳虚血瘀水停”两大证型，确立益气活血利水法为心衰总治则，具体分为益气养阴活血利水法和益气温阳活血利水法。随着对“毒邪致病”理论的不断研究，“毒邪致病”学说在心衰研究领域受到越来越多的关注。基于“毒损心络”理论，心衰日久化毒入络，伏邪体内，诱因而发，治疗棘手，目前中医在治疗心衰方面多从益气、活血、利水、泻肺等方面入手，结合“毒邪”致病特点及心衰后期往往涉及多脏腑，合并多种病症及致病因素，此时应重视“毒邪”在心衰致病过程中的特殊作用，因此在原有益气活血利水法基础上加入解毒法对于心衰的治疗具有一定的临床价值。毛冬青性味苦、平，为岭南特色道地药材，功效善于解毒活血，且价廉易得，深受岭南医家喜爱，已有多项临床研究和基础实验证明其在心衰治疗中可发挥有效作用，值得广大医学同道在临床中加以研究、运用，不断提高中医药在防治心衰领域的地位。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。