黄芪多糖对术后放化疗子宫颈癌患者免疫功能的影响*

夏杨 吴海根 许娟秀

子宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，随着子宫颈癌筛查技术的不断完善，子宫颈癌也逐渐呈现早期化趋势。手术为其主要治疗手段，而对于术后具有高危因素者，需行放化疗，以避免肿瘤复发转移，从而增强疾病治愈率。但放化疗在杀死肿瘤细胞的同时破坏机体免疫，人体免疫机制也可以影响肿瘤的发展和预后。同时，放化疗相关症状直接影响患者生存质量[1-4]。有研究表明辅以中医药治疗可以有效提高机体免疫力，改善放化疗症状，是目前研究的热点。黄芪多糖益气补虚，适用于手术后放化疗免疫功能低下的肿瘤患者，但目前关于黄芪多糖在子宫颈癌治疗中的效果研究较少[5-6]。本研究选择子宫颈癌根治术后放化疗患者为研究对象，探讨黄芪多糖对子宫颈癌根治术后放化疗患者免疫功能的影响，现报道如下。

1.1 一般资料 选取2020 年4 月-2022 年2 月江西省妇幼保健院收治的100 例子宫颈癌根治术后放化疗患者。西医诊断标准：均经子宫颈活检病理检测证实。妇科分期按照子宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）分期标准。中医辨证标准：符合正气亏虚、脾虚湿浊证的辨证标准，主症为带下色白、黏腻、气味腥臭；
次症为心慌气短、腰膝酸软、食少纳呆、头晕眼花；
舌脉为舌苔白腻，脉沉迟无力[7]。纳入标准：（1）符合西医诊断标准和中医辩证标准；
（2）经组织学病理明确诊断为子宫颈癌，病理类型为鳞癌、腺癌、腺鳞癌；
（3）术后存在一个或多个高危因素，宫颈肿瘤直径＞4 cm、间质浸润＞1/3、脉管癌栓、手术切缘、宫旁组织阳性，淋巴结阳性等，术后需进行放化疗；
（4）卡氏功能状态评分（KPS）在70 分以上。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏；
（2）无法忍受放化疗反应而中途放弃；
（3）肝肾功能异常；
（4）伴自身免疫系统疾病；
（5）妊娠期或哺乳期妇女；
（6）有精神类疾病无法配合治疗。按照计算机分组法将患者分为研究组和对照组，每组50 例。经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并进行知情同意书签署。

1.2 方法 两组均予以常规镇吐药物治疗。两组子宫颈癌根治术后给予放化疗。（1）放射治疗：两组患者均接受子宫颈癌放射治疗，采用调强适形放射治疗（IMRT）：用真空垫进行体位固定后，使用CT 模拟进行扫描定位，根据放射治疗肿瘤协作组（RTOG）所推荐的放疗靶区轮廓指南勾勒靶区轮廓，利用Pinnacle 系统生成调强计划。临床靶区（CTV）给量45 Gy，单次分割剂量1.8 Gy，同时按照靶区离正常器官的距离以肿瘤靶区（GTV）推量10～15 Gy，单次分割剂量2.2～2.4 Gy，周一至周五每天1 次，每周5 次，共25 次。（2）化疗：放射治疗开始后1～3 d 予以化疗。紫杉醇白蛋白结合型+洛铂联合化疗或紫杉醇脂质体+奈达铂联合化疗，21 d 为一个治疗周期，连续治疗4～6 周期。化疗方案：①注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（生产厂家：江苏恒瑞医药，批准文号：国药准字H20183378，规 格：100 mg）180～260 mg/m2+注射用洛铂（生产厂家：海南长安国际制药有限公司，批准文号：国药准字H20080359，规格：10 mg）30 mg/m2静滴，第1 天给药。②注射用紫杉醇脂质体（生产厂家：南京绿叶制药有限公司，批准文号：国药准字H20030357，规格：30 mg）135～175 mg/m2+注射用奈达铂（生产厂家：吉林恒金药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051482，规格：100 mg）75～80 mg/m2静滴，第1 天给药。研究组辅以黄芪多糖（生产厂家：天津赛诺制药有限公司，批准文号：国药准字Z20040086，规格：250 mg）治疗，溶于5%葡萄糖注射液500 mL 或0.9%氯化钠溶液500 mL 中静脉滴注，250 mg/次，1 次/d，每周期连续治疗14 d。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组免疫功能。治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，离心机分离得血清，用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及髓源性抑制细胞（MDSC）水平。（2）比较两组中医症候治疗总有效率。中医症候疗效判定标准：依据文献[8]《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》对恶心呕吐、神疲乏力、头晕目眩、心悸失眠、腰膝酸软、盗汗等中医症候进行评分。根据临床观察将其分为4 级，无症状、轻度、中度、重度症状分别记分为0、1、2、3 分。痊愈：症状体征基本消失，且中医症候积分减少＞95%。显效：临床症状有明显缓解，中医症候积分减少70%～95%。有效：临床症状有所缓解，中医症候积分减少≥30%且＜70%。无效：未达到上述标准[8]。总有效=痊愈+显效+有效。（3）比较两组不良反应发生情况。根据世界卫生组织制定的肿瘤放化疗不良反应评价标准，分为0～4 级，0 级为正常无反应，1 级为轻度反应，2 级为中度反应，3 级为重度反应，4 级为严重反应。比较两组骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害的发生情况。（4）比较两组肿瘤标志物水平。治疗前后，于晨起抽取患者空腹静脉血3 mL，经离心机取血清，采用ELISA 法检测鳞状细胞癌抗原（SCC）、糖链抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）水平。

1.4 统计学处理 数据录入SPSS 22.0 软件中分析，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验；
等级资料采用秩和检验；
计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

表1 （续）

2.2 两组免疫功能比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、MDSC 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组CD3+、CD4+、CD8+、MDSC 均低于治疗前，CD4+/CD8+均高于治疗前，且研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+、MDSC 均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组免疫功能比较（）

表2 两组免疫功能比较（）

表2 （续）

2.3 两组中医症候疗效比较 观察组中医症候疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组中医症候治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组中医症候疗效比较[例（%）]

2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组骨髓抑制发生情况优于对照组（P＜0.05）。研究组肝肾功能损害、胃肠道反应发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

2.5 两组肿瘤标志物比较 治疗前，两组SCC、CA125、CEA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组SCC、CA125、CEA 水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组肿瘤标志物比较（）

表5 两组肿瘤标志物比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

子宫颈癌在我国生殖系统恶性肿瘤中居首位，在我国，每年有14 万子宫颈癌新发患者，随着我国普查工作广泛开展，女性对子宫颈癌筛查意识的不断增强，现已发现子宫颈癌呈现早期化发病。子宫颈癌根治术是治疗子宫颈癌的早期方法，但手术只能切除肉眼可见的癌肿，当术后病理存在高危因素时，往往需要术后补充放化疗进一步减灭肿瘤细胞，以此达到抗肿瘤的目的，但放化疗不可避免地造成不同程度的免疫功能损伤，且随之而来的胃肠道反应、骨髓抑制等相关不良反应也对患者治疗康复进程造成直接影响，致使最终治疗效果不甚理想[9]。因此，化疗期间予以相关药物对增强机体免疫、减少不良反应有着重要价值。近年来，中医药治疗的作用日益受到关注。研究表明，中医药辅助西医治疗，可充分发挥减毒增效作用，以达到扶正祛邪之功[10]。

中医认为子宫颈癌主要由于正虚邪实，正气不足致毒邪侵袭入体，致脏腑功能失调，阴阳平衡失调。治疗时应辨证看待阴阳气血亏虚、脏腑经络损伤，因症施治。对于子宫颈癌的治疗，西医采用的手术和放化疗治疗效果肯定，但手术损伤元气，常表现为气血亏虚；
术后放化疗治疗进一步加重正气损伤。化疗具有较大的毒副反应，易致脾胃不和，放疗后多耗气伤津，致气阴不足，阴伤血滞。因此，在治疗时应辨证选方用药，加用扶正固本的药物可以补气温阳、健脾补肾、滋阴养血以匡扶正气，做到祛邪不伤正，扶正以祛邪[11-13]。

黄芪多糖提取自中药材黄芪，具有益气补虚，杀灭邪气、滋补肝肾等作用、其作为补虚之药，可大补元气，益五脏虚损[14]。邢秀玲等[15]在其研究中发现，黄芪多糖所含成分可增加小鼠免疫功能，以促进细胞吞噬，增强细胞抗体能力，故黄芪多糖可增强患者免疫功能。同时，研究表明黄芪多糖可通过激活T 细胞信号传导通路以促进机体抗体生成，减轻肿瘤负荷[16-17]，从而对其免疫细胞进行调节，有效保护CD8+T 细胞，进而增强机体免疫力，改善免疫功能。分子免疫学认为，T 细胞亚群是维持机体免疫功能的基础，主要包括CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群。其中，CD3+是反映人体细胞免疫功能的成熟T 细胞；
CD4+T 细胞可以调节免疫细胞的分化和增殖，增强机体免疫；
CD8+T 细胞可以抑制B 细胞产生抗体，从而抑制机体免疫应答，两种T 细胞共同维持机体免疫平衡，CD4+/CD8+则反映人体免疫功能紊乱情况。MDSC 是一种重要的免疫调节细胞，MDSC 通过促进Treg 分化，抑制T 细胞反应和削弱NK 细胞功能，在肿瘤免疫和炎症反应中发挥重要作用[18]。放化疗可严重损伤患者免疫功能，引起T 细胞亚群比例失调。本研究采用黄芪多糖辅助放化疗用于子宫颈癌根治术后患者，结果表明治疗后与对照组相比，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均更高，CD8+、MDSC 均更低。说明黄芪多糖联合放化疗可有效调节T 淋巴细胞亚群，降低MDSC 浓度，增加机体免疫应答，提高免疫功能。同时，本研究结果表明，治疗后，研究组中医证候治疗总有效率明显较对照组高，不良反应明显较对照组低。说明黄芪多糖辅助放化疗治疗用于子宫颈癌根治术后患者，可以有效改善临床症状，减轻放化疗不良反应。

肿瘤标志物能有效反映肿瘤细胞活性及变化，临床常用于辅助诊断、判断病情变化。SCC、CA125、CEA 是反映子宫颈癌肿瘤细胞异常生长的主要指标，联合检测有助于了解子宫颈癌的病情变化[19-20]。SCC是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，是判断子宫颈鳞癌严重程度的重要血清学标志物，文献[20]报道SCC 可用于子宫颈鳞癌患者的诊断和预后评估，判断患者的进展状况。CA125 属于免疫球蛋白类糖蛋白复合物，主要分布于生殖道及胸腹膜等组织中，是生殖系统肿瘤的常用血清学标志物，在子宫颈癌组织中CA125 水平明显升高，尤以腺癌更为明显。CEA是酸性糖蛋白，是一种广谱的肿瘤学标记物，CEA水平与子宫颈癌的临床分期及进展呈高度正相关。本研究结果显示，治疗后，研究组SCC、CA125、CEA 血清学浓度均明显低于对照组（P＜0.05），说明黄芪多糖辅助治疗可有效降低子宫颈癌根治术后放化疗患者的血清肿瘤标志物水平。分析原因可能为黄芪多糖可对巨噬细胞进行激活以刺激抗肿瘤细胞因子释放，辅助放化疗可有效降低肿瘤黏附作用，加速肿瘤细胞凋亡，阻止其侵袭转移，具有良好的辅助抗肿瘤作用。同时黄芪多糖经水解后可形成多种糖类单体，抑制肿瘤细胞传导通路过度活化，防止细胞有丝分裂，有效扼制肿瘤恶性生长。

综上所述，黄芪多糖辅助放化疗治疗用于子宫颈癌根治术后患者可有效增强机体免疫功能，改善临床症状，减少放化疗不良反应，调节血清肿瘤标志物异常水平，进而增强治疗效果，值得临床推广。