健儿清解液治疗儿童上呼吸道感染的系统评价和Meta分析

蔡莉莉 许雅倩 华茉莉 胡思源*

1.天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381；
2.中国医药工业研究总院,上海 201203

急性上呼吸道感染(acute upper respiratory infection，AURI)是以鼻腔、咽或喉部急性炎症为特征的儿童常见呼吸系统疾病[1]。病原体以病毒为主，幼儿期发病率最高，到学龄期逐渐减少[1-2]。由于年龄、病原体和机体抵抗力不同，本病症状轻重不一，临床可见发热、鼻塞、流涕、干咳、咽痒、咽痛等症状，婴幼儿起病急，全身症状较重，常伴有消化道症状，如呕吐和腹泻[1,3]。目前尚无针对普通感冒的特异性抗病毒药物，西医治疗多以对症治疗为主。近年来，多项研究[4-5]表明中成药治疗急性上呼吸道感染有效性和安全性较好,且便于携带方便服用。

健儿清解液由银翘散、桑菊饮和保和丸加减化裁而来，包括金银花、菊花、连翘、山楂、苦杏仁和陈皮6味药，具有清热解毒、消滞和胃的功效，主要用于治疗儿童咳嗽咽痛、食欲不振、脘腹胀满等症。该药口感香甜微酸，易于被儿童接受，且临床应用二十余年，积累了丰富经验。研究[4]表明健儿清解液治疗上呼吸道感染伴有消化道症状的患儿疗效显著，《中成药治疗优势病种临床应用指南》[6]将其推荐用于小儿上感咳嗽伴呕吐。本研究采用系统评价和Meta分析方法，对健儿清解液治疗上呼吸道感染的有效性、安全性进行评价，以期为临床实践提供更加客观的证据。

本研究已在PROSPERO数据库中注册，注册号为CRD42021274693。

1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验，语种为中文或英文文献。②研究对象：诊断为儿童急性上呼吸道感染(包括特殊类型上感)，年龄小于18岁，其病程、性别、地区不限。③干预措施：一组采用健儿清解液治疗，另一组采用中成药或西药治疗；
或一组采用健儿清解液联合常规治疗，另一组采用常规治疗，其中常规治疗包括抗感染、退热等对症治疗。④结局指标：主要结局指标为疾病总有效率，总有效率=(痊愈+显效+有效)/总人数×100%；
次要结局指标为退热时间、疾病痊愈时间、单项症状消失时间、单项症状消失率、中医证候疗效等；
安全性指标为不良反应发生率。

1.2 排除标准 ①重复发表(保留年份较早的一篇)、无法获取全文的文献；
②对照组为外用药物；
③临床观察、综述、动物实验及药理学、药动学类文献；
④试验设计或统计方法不恰当，或数据有误的文献。

1.3 文献来源及检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识服务平台、中国生物医学文摘数据库(CBM)、Pubmed、Embase、Cochrane library，检索时间均为建库至2021年8月。中文检索词包括“健儿清解液”“急性上呼吸道感染”“感冒”“疱疹性咽峡炎”等；
英文检索词包括“Jianer Qingjie liquid”“upper respiratory tract”“common cold”“herpetic angina”等。检索策略根据各数据库设置进行调整。

1.4 文献筛选与资料提取 两名研究者根据纳排标准对文献进行独立筛选和资料提取，并交叉核对。若存在分歧，则通过协商或由第三方裁定。资料提取表主要内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间、发表期刊等；
②研究文献的特征，包括样本量、诊断标准、年龄、干预措施、用法用量、疗程等；
③评估偏倚风险的关键要素；
④结局指标。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 由两名研究者独立对纳入研究进行偏倚风险评估，采用Cochrane偏倚风险评估工具[7]，包括以下 7 个条目：①随机分配序列的生成；
②分配隐藏；
③对受试者、研究人员施盲；
④对结局评估员施盲；
⑤结果数据不完整；
⑥选择性报告结果；
⑦偏倚的其他来源。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(Risk Ratio，RR)作为效应指标，连续性变量采用均数差(Mean Difference，MD)作为效应指标。采用95%可信区间(Confidence Interval，CI)表示各效应量的区间估算，P<0.05 表示差异具有统计学意义。采用χ2检验对纳入研究的异质性进行分析，结合I2定量判断异质性大小。若研究结果间无统计学异质性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；
若研究结果间存在统计学异质性(P≤0.10，I2>50%)，则通过分析异质性来源，排除其影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对异质性高的研究采用敏感性分析或亚组分析等方法进行处理，或只采用描述性分析。若纳入文献数量大于10篇，则采用“漏斗图”进行发表偏倚分析，并使用Stata 16.0软件的Egger"s Test进行定量分析。

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献69篇，去重后获得文献28篇。根据纳入与排除标准，阅读题目和摘要后初筛获得文献22篇，阅读全文后复筛，最终纳13项 RCT[8-20]，如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的13项研究中，共1980例患儿。其中健儿清解液组977例，其他药物治疗组1003例，最小样本量为52例，最大样本量为386例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

表1(续)

2.3 纳入研究的偏倚风险评估 13项研究中，1项研究[13]采用计算机产生的随机数字进行随机，1项研究[14]采用摸球法，均评价为低偏倚风险，其余仅提及随机，偏倚风险评估为不清楚。1项研究[13]采用中心分配，评价为低偏倚风险，其余研究均未描述分配隐藏。4项研究[8,10,13-14]剂型不同，2项研究[19-20]给药途径不同，3项研究[15-17]对照组为常规治疗，且未提及盲法，实施偏倚判定为高风险，其余为不清楚。所有研究均无充分信息判断是否对结局评估者实施盲法，判定为不清楚。13项研究[8-20]结局均无缺失数据，随访偏倚判定为低风险。所有研究均无足够的信息评价是否存在其他重要偏倚风险，故判定为不清楚。纳入文献风险偏倚评估结果如图2、图3所示。

图2 Cochrane偏倚风险图

图3 Cochrane偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 疾病总有效率 12项研究[8-14,16-20]评价了疾病总有效率，共1888例患儿。各研究间疗效判定标准不同，故计算疾病总有效率时，将等级数据转化为二分类数据，即治愈、显效和有效都视为“有效”，“无效”视为无效。异质性检验结果示总体研究间统计学异质性较大(P<0.00001，I2=79%)，采用随机效应模型进行Meta分析，[RR=1.14，95%CI(1.02，1.26)]，两组间比较差异具有统计学意义(P=0.02)。因对照组干预措施不同，故采用亚组分析，分为中成药组、利巴韦林组和常规治疗组,如图4所示。利巴韦林组间无统计学异质性[(P=0.84,I2=0%)，RR=1.25，95%CI(1.15，1.36)]，结果显示使用健儿清解液的总有效率高于利巴韦林，差异有统计学意义(P<0.00001)；
常规治疗组间无统计学异质性[(P=0.72,I2=0%)，RR=1.19，95%CI(1.03，1.39)]，结果显示健儿清解液联合常规治疗的总有效率高于常规治疗，差异有统计学意义(P=0.02)；
中成药组的结果显示，研究间统计学异质性较大[(P<0.00001，I2=85%)，RR=1.07，95%CI(0.91，1.26)]，两组间比较差异没有统计学意义(P=0.40)。经分析发现，其中2项研究[13-14]效应量与其他研究相差较大，对照组干预措施均为豉翘清热颗粒，可能是异质性来源，对中成药组进一步亚组分析,如图5所示。结果显示，豉翘清热颗粒组间无统计学异质性[(P=0.32,I2=0%)，RR=0.81，95%CI(0.73，0.89)]，表明豉翘清热颗粒的总有效率高于健儿清解液，两组间比较差异有统计学意义(P<0.0001)；
其他中成药组间无统计学异质性[(P=0.92,I2=0%)，RR=1.20，95%CI(1.11，1.29)]，表明健儿清解液的总有效率高于其他中成药，差异有统计学意义(P<0.00001)。

2.4.2 退热时间 2项研究[17-18]评价了退热时间，共230例患儿。异质性检验显示各研究间无统计学异质性(P=0.80，I2=0%)，选用固定效应模型进行Meta分析，如图6所示。结果显示[MD=-1.18，95%CI(-1.43，-0.92)]，表明健儿清解液能明显缩短退热时间，差异具有统计学意义(P<0.00001)。

图4 健儿清解液治疗小儿上呼吸道感染疾病总有效率的Meta分析图

图5 健儿清解液对照其他中成药治疗小儿上呼吸道感染总有效率的Meta分析图

图6 健儿清解液治疗小儿上呼吸道感染退热时间的Meta分析图

2.4.3 单项症状消失时间 1项研究[17]报道了疱疹消失时间，共60例患儿，结果显示，健儿清解液联合常规治疗能有效缩短疱疹消失时间[MD=-1.70，95%CI(-2.10，-1.30)，P<0.00001]。1项研究[18]报道了咳嗽、咽痛、咽充血消失时间，共170例患儿。健儿清解液与利巴韦林相比较，结果显示健儿清解液能有效缩短咳嗽消失时间[MD=-1.30，95%CI(-1.78，-0.82)，P<0.00001]；
能有效缩短咽痛消失时间[MD=-1.27，95%CI(-1.64，-0.90)，P<0.00001]；
能有效缩短咽充血消失时间[MD=-1.02，95%CI(-1.50，-0.54)，P<0.0001]。健儿清解液在治疗咳嗽、咽痛、咽充血方面疗效优于利巴韦林。

2.4.4 单项症状消失率 1项研究[20]报道了单项症状消失率，共192例患儿。结果显示，健儿清解液与利巴韦林相比，能明显改善发热症状[RR=1.44，95%CI(1.13，1.85)，P=0.004]；
能改善咽喉肿痛症状[RR=1.11，95%CI(1.01，1.23)，P=0.03]；
能显著改善呕吐、腹泻症状[RR=1.73，95%CI(1.33，2.24)，P<0.0001]；
能显著改善咳嗽咳痰症状[RR=1.60，95%CI(1.27，2.02)，P<0.0001]；
对于口腔糜烂症状，两组差异无统计学意义[RR=1.33，95%CI(0.74，2.39)，P=0.34]。健儿清解液在治疗发热、咽喉肿痛、呕吐、腹泻、咳嗽、咯痰方面疗效优于利巴韦林，对于口腔糜烂的疗效与利巴韦林没有差异。

2.4.5 安全性评价 9项研究[8-10,12,14,16-17,19-20]报道了不良反应发生情况，共1181例患儿。6项研究[10,12,16-17,19-20]均未出现不良反应。健儿清解液组有1项[14]研究报道出现15例腹泻；
对照组有3项研究报道了不良反应，其中，1项研究[14]显示豉翘清热颗粒出现4例腹泻，1项研究[8]显示小儿速效感冒冲剂出现5例嗜睡、3例皮疹、2例烦躁不安，1项研究[9]显示抗病毒口服液出现4例轻度腹泻。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.33，95%CI(0.01，9.28)，P=0.51]。

2.4.6 经济性评价 1项研究[15]报道了住院天数及住院总费用，共92例患儿。结果显示，健儿清解液与常规治疗相比，能够缩短住院天数[MD=-1.6，95%CI(-2.5，-0.70)，P=0.0005]，降低住院费用[MD=-937.50，95%CI(-1382.34，-492.66)，P<0.0001]。

2.5 敏感性分析 采用逐一排除纳入研究的方法进行敏感性分析，结果显示与未排除之前相比较,无明显差异,提示以上分析结果较稳定。

2.6 发表偏倚 对以疾病总有效率为结局指标的研究进行发表偏倚检验，采用倒漏斗图分析，如图7所示。Egger"s Test显示P=0.4475>0.05，提示无发表偏倚。

图7 发表偏倚漏斗图

西医学认为急性上呼吸道感染多因病毒所致，为自限性疾病，目前仍没有特异性抗病毒药物，故以对症治疗、缓解症状为主。感染后患儿因抵抗力降低，常合并细菌感染，使病情加重或出现并发症，故抗生素也被广泛应用于上呼吸道感染患儿中[21]。但不合理使用和滥用抗生素，易产生耐药性和毒副作用等危害。与西医相比，中医药在治疗上呼吸道感染方面具有临床优势，通过抗病毒、抑菌、调节机体免疫功能等作用，能有效缓解症状、提高疗效、缩短病程、减少并发症发生率[22]。其中，中成药因携带和服用简便、生产制作标准严格且具有一定疗效，临床应用更加广泛。但治疗儿童上呼吸道感染中成药品种繁多，功能相近，令人难以选择，需要更多高质量的RCT和系统评价提供证据，以支持临床决策。

本研究共纳入13个随机对照试验，共1980例患儿，其中健儿清解液组977例，其他药物治疗组1003例。有效性分析结果显示，在提高疾病总有效率、缩短热程方面，两组比较差异有统计学意义，且健儿清解液组均优于利巴韦林组和常规治疗组。与其他中成药相比，健儿清解液组治疗总有效率高于清热解毒类中成药组，豉翘清热颗粒组治疗总有效率高于健儿清解液组，差异有统计学意义。健儿清解液在治疗发热、咳嗽、咽喉肿痛、呕吐、腹泻、咳痰方面优于利巴韦林。安全性分析结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义。经济性评价结果显示，相比于常规治疗，加用健儿清解液能减少住院天数和费用。

本研究中发现的问题：健儿清解液的用法用量不统一，可能由于说明书用量不明确、临床应用以人用经验为主，建议今后开展相关研究进一步明确儿童用法用量。部分研究将对照组选择为利巴韦林，根据《中国儿童普通感冒规范诊治专家共识(2013年)》[23]相关内容，应谨慎选择抗病毒药物治疗儿童普通感冒。此外，利巴韦林更适合用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎等，故将其作为对照组既不符合用药规范，也无法准确评估健儿清解液的疗效。大部分研究存在有效性观察指标单一、定义不明确等问题，建议参考相关评价指南，根据试验目的选择合适的主要观察指标，突出药物特点[24]。

本研究的局限性：①纳入研究样本量较小，大样本、多中心RCT试验较少，且研究质量不高；
②大部分研究未描述随机方法和分配隐藏；
③所有研究均未提出如何实施盲法，可能产生一定的偏倚，影响结果可靠性；
④各研究间的用法用量和疗程不同，疗效判定标准不统一，可能对疗效结果产生影响；
⑤大多数研究报道了疾病总有效率，但对于其他重要指标未予以详细报道。

对于临床的进一步研究，笔者提出以下建议：①开展大样本、多中心、随机对照双盲试验，提高临床研究的质量，规范试验过程；
②明确临床定位，包括改善病情、缩短病程或热程、缓解症状，采用相对统一且权威的疗效判定标准，并根据试验目的选择合适的评价指标[24]；
③开展关于药物经济学相关的研究，在有效性的基础上评估是否具有经济学优势。

综上所述，健儿清解液治疗小儿急性上呼吸道感染具有较好疗效，且安全性较高。受纳入研究数量和质量的限制，期望开展更多高质量的前瞻性、大样本、多中心、双盲、随机对照临床试验以进一步验证。