基于水相中铑催化碳氢键活化反应合成炔基取代香豆素

＊潘健 冉冬梅 刘伊琳 武梓涵 杨震 冯若昆

（绍兴文理学院化学化工学院 浙江 312000）

香豆素结构广泛存在于天然产物，药物分子以及功能材料中，同时，因其拥有的光电活性，在染料、荧光探针、OLED材料中也有较好的应用[1]。据报道，炔烃取代的香豆素具有优异的荧光性质以及药物活性[2]，引起科研工作者的关注。该化合物的经典制备方法主要采用卤代香豆素与炔烃通过Sonogashira-Hagihara偶联反应制得，然而，此类方法具有以下缺点：（1）使用卤化试剂，造成环境污染，不符合绿色化学的理念；
（2）各种取代香豆素的制备路线冗长，不利于底物的拓展。因此寻找高效，快捷的合成此类化合物的方法具有十分重要的研究价值。

近年来，过渡金属催化的碳氢键活化反应得到了飞速发展，各种基于该方法的环加成反应被广泛报道。其中，借助该方法合成香豆素类化合物，不仅具有较好的反应活性，还明显地缩短反应步骤，提高反应效率，如Trost[3]在1996年报道了一种钯催化的苯酚与丙炔酸酯的偶联反应以合成香豆素类化合物，然而，该反应只适用于富电子苯酚，缺电子苯酚不能兼容；
此后，Maiti课题组[4]报道了钯催化苯酚与丙烯酸酯反应制备该类化合物的方法，研究发现该方法底物适应性得到大大提高，不仅富电子苯酚可以参与，缺电子苯酚也可以兼容。近年来，铑催化碳氢活化反应取代了飞速发展，基于该方法合成香豆素类化合物被广泛报道，如：Mascareñas和Gulías课题组[5]于2014年报道了三价铑催化的邻乙烯基苯酚通过分子内碳氢活化插羰反应制备香豆素类化合物，但是底物适用性较窄；
Sudalai课题组[6]于2015年报道了苯酚衍生物与丙烯酸酯通过分子间的环加成反应制备4-取代香豆素类化合物，此后，夏[7]和GaoY们课题组[8]分别报道了铑催化碳氢活化环化反应制备多取代香豆素化合物，拓展了该方法的应用范围。然而，以上方法均需要有机溶剂作为反应介质，这大大限制了该催化体系的广泛使用。

水是一种廉价且安全的溶剂，而且水作为反应溶剂时，后处理以及分离过程相对而言简便得多，因此，选择水作为反应溶剂研究碳氢键活化反应的活性，拓展该方法的应用范围逐渐受到科研工作者的青睐。一系列过渡金属如钯、钌、铁等催化的碳氢键活化反应被证明可以在水相中顺利进行，大大鼓舞了我们研究水相中碳氢键活化反应的信心。而且，近期水相中铑催化碳氢键活化反应也取得了一定进展，如Upadhyay课题组[9]报道了水相中铑催化N-烷基苯甲酰胺与炔烃的环化反应，高效合成异喹啉酮化合物。结合之前的工作，发展了一种水相中铑催化碳氢键活化环化反应的方法，为炔基取代香豆素类化合物的合成提供一种高效、快捷的有机合成方法。

(1)试验试剂

铑催化剂、钌催化剂、银盐、酮盐、1-萘酚、苯酚及取代苯酚、炔烃、二甲氨基硫代甲酰氯均购买于萨恩化学技术（上海）有限公司。

(2)试验仪器

FA2004电子天平，上海越平科学仪器有限公司；
AVANCE 400HZ核磁共振仪，瑞士布鲁克拜厄斯宾有限公司；
C-MAG HS7加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；
薄层层析硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司。

(3)香豆素制备

将0.1mmol的硫代二甲氨基甲酸芳基酯、1.5当量的联二炔依次加入带有磁子的封管中，然后加入0.15nmol[Cp*RhCl2]2催化剂，2mL溶剂H2O，0.02nmol KPF6和1.0当量Cu(OAc)2。使封管中的原料在110℃下反应12h。反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，经浓缩得到的粗产品经柱层析分离得到纯产物。

(1)添加剂对反应的影响

根据文献报道，在过渡金属催化C-H键活化环化反应中，添加剂起了不可忽视的作用，因此本课题对添加剂进行了优化。实验结果表明，添加剂对该反应的产率有明显的影响，当体系中没有添加剂时，反应产率仅为30%，而六氟磷酸钾加入后反应产率提高到54%，其他添加剂的使用并未明显提高反应产率（表1，序列3～7），因此，该反应选择六氟磷酸钾作为最佳添加剂，反应结果如表2所示。

(2)氧化剂对反应的影响

紧接我们对一系列常见的氧化剂进行了筛选，包括无任何氧化剂、氧化剂Cu(OAc)2、Ag2CO3、CuBr2、Cu2(OH)2CO3、AgOAc及CuCl2。在实验中，按照上述反应具体的用量要求，只需改变氧化剂的种类，使用一锅法进行平行实验探究。探究结果显示，对反应的促进效果最理想的氧化剂是Cu(OAc)2，其反应产率最高，为54%。因此可以明确Cu(OAc)2为此反应的最佳氧化剂。具体反应结果如表2所示。

(3)底物适应性考察

在明确了最佳实验方案后，我们进行了反应底物的拓展工作，通过水相中铑催化C-H键活化/环化，依次合成了炔烃取代香豆素类化合物（如表2所示）。可以看出各种取代苯酚为原料合成的硫代二甲氨基甲酸芳基酯也均可以与6,8-十四烷二炔发生反应，并以中等的收率得到目标化合物。

表3 底物适应性考察结果

本文发展了一种以1,3-二炔和取代苯酚为原料，利用铑催化的C-H键活化环化反应，合成具潜在的药物活性、荧光性质的炔烃取代香豆素类化合物的方法：

（1）经过实验条件优化，得到了最佳反应条件为：[Cp*RhCl2]2、KPF6、Cu(OAc)2，110℃反应12h。

（2）通过条件底物适应性考察，结果显示取代苯酚衍生物均能与1,3-二炔均能发生反应，并以中等的收率得到目标化合物。

（3）该实验方法原料易得，不需要预官能化。此外，水作为反应溶剂，不仅符合了绿色化学理念，而且有利于反应的后处理，具有良好的应用前景。