恶性黑素瘤的最新动态（五）_黑色素瘤

　　1对恶性黑素瘤患者行治疗性淋巴结切除 　　 　　治疗性淋巴结切除术适用于前哨淋巴检查为阳性者、或临床或放射图像查明有淋巴结受累者。其目的是通过清除受累区域内的全部淋巴结，以消除病害。关于它是否能提高存活率这一点尚待进一步证实，但多数学者认为可以使病情减轻。
　　在腋部作“S”形切口，将I～III层腋窝淋巴结清除,必要时可切开胸小肌以利于显露手术野。但要注意保护胸大肌、腋静脉、臂丛、胸长神经、胸背神经等。手术并发症：感染发生率为7%,血浆肿25%，神经功能障碍或疼痛20%；腹股沟淋巴结切除要包括该区的浅层或者深层淋巴结。对腹股沟淋巴结有临床可疑征象者，要对骨盆区进行CT检查，行进一步分期。手术并发症：伤口感染率30%～50%、血浆肿25%、淋巴水肿25%；头颈部淋巴结转移区包括腮腺区淋巴结、颈1～5平面的淋巴结以及枕部、耳后淋巴结等。一般来讲，面部及头前部的MM引流至腮腺和I～IV颈平面的淋巴结，头后部引入颈II～V颈平面淋巴结及枕部和耳后淋巴结。头颈部的MM引流向不规则，同一病灶可以流向前面，也可能流入后面的淋巴区；接近中线的病灶，还可能向对侧转移。为此，术前进行淋巴闪烁图等相关检查是必要的。
　　
　　2前哨淋巴结活检[1-3]
　　
　　前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB) 是用于查明并检测从肿瘤原发病灶引流进入的第一个淋巴结的技术。施行SLNB的理由是基于：①淋巴引流是有规律的，它首先流入最前面的1～2个淋巴结；②前哨淋巴结可以通过活体组织检查查明其改变；③通过淋巴转移的病变，在侵及其他淋巴以前，首先可在前哨结中查明。现代研究证实，查明并可切除前哨淋巴结的几率达93%～100%。但是,经SLNB查明并进行全淋巴切除后发现有1.0%～1.7%的阴性率。结果提示：SLNB是有用的，其转移状态可以预测其他淋巴结受累的情况。并且认为应用SLNB可以使手术后存活率提高。
　　进行SLNB可以用小的创伤过程获取MM分期信息，并可依此选择需要完全切除相应淋巴结的病例，因为前哨淋巴结的状况可以反映淋巴结群的情况。SLNB是由Morton等首先提出的，最初，是将活性蓝染料1%的isosulfan blue 注射于MM原发病灶周围的皮内，稍后，在第一个淋巴结引流区作皮肤小切口，将“蓝色”的淋巴结切取送病理检查。根据Morton等的初步资料分析，在临床I期的223例MM中SLNB成功率：腹股沟区淋巴结为89%、颈部为81%、腋窝部为78%。而发现淋巴结的转移率为18.4% (41/223)，其中，经SLNB组织学正确预测率为97.6%(40/41)。这种技术并发症少，蓝色染料在尿中延续24h、注射区蓝色滞留约2个月、伤口边缘坏死发生率为4.0%、血清肿5.5%、感染率4.8%。SLNB进一步发展是采用放射核技术（Tc99m sulfur colloid）。在手术前2h，将这种锝-硫胶体注射在原发灶周围的皮内，开始手术前，将1ml的1%异硫蓝注射在病灶周围的皮内，手术时，用γ探针沿活性蓝染区去寻找“热结节”和/或蓝染的淋巴结。对注射放射性胶质的选择，各个中心可能不完全相同。锝-99m(99mTc)因半衰期短可被γ探针测出，因而常被选用。
　　作者的做法：手术当日患者来到核医学单位，在要切除的部位注射450 Ci 99mTc-SC 15min后开始进行闪烁图检测。对所有的有转移可能的淋巴区和过渡性淋巴结或间区淋巴结区都进行检测。对放射胶积聚区表面的皮肤进行标记，并进入手术室。术前，在拟切除区皮内注射0.5～1ml的1%异硫蓝，局部按摩5min，等蓝色染料移向淋巴结约20～30min后，用放射探头检查前哨结处的皮肤，并设计切口。根据目测蓝染及放射测定找到目标。将前哨结完整切下，并夹住输入、输出的淋巴管以避免血清肿发生。切除淋巴结后，要用放射探测仪对手术区进行检查，如果本底大于10%,表明还有受累的淋巴结存在，应予以切除，直到本底小于10%为止。所有切下的淋巴结都要送病理检查，包括连续切片和免疫组化检测。
　　这样处置后,SLNB阳性发现能力提高到96%。术前进行淋巴闪烁图(lymphoscintigraphy)检查，是查明危险淋巴结必要的程序。对于那些MM没有发生在肢体的患者，淋巴实际引流的图像与典型的解剖引流图的差异可达60%,多于一个淋巴引流向的淋巴池可达6%～58%，淋巴闪烁图检查，不仅可以查明主要引流的淋巴池，还可以发现过渡性淋巴引流区的病变（�、肩胛、气管、滑车上）。没有这些检查，潜在的淋巴转移就可能被隐藏。关于SLNB的做法，各中心有所不同，闪烁淋巴图并不是所有患者都要进行，它只用于查明引流的淋巴池和过渡性淋巴结。对于淋巴引流变异较多的部位，术前进行闪烁淋巴图检查是必要的。这些部位包括：躯干―此区不可预测的淋巴引流走向达20%～35%；有过渡性淋巴结者为10%（译者注：过渡性淋巴结是指从原发灶到常规淋巴池之间可能存在的淋巴结）；头、颈部不规则的淋巴引流区可达60%；而肢体的淋巴引流则较规则，如：腋、肱骨内上髁、腹股沟、�部淋巴结，流向间区淋巴结者只有5%～10%。术前进行闪烁淋巴图另一个好处是可以指导切除所有受累淋巴结。
　　其他研究包括作者本人的研究发现，厚度大于1mm的MM病变，SLNB的阳性率约为20%。如果加用连续组织切片和免疫组化分析（HMB-45和S100）可提高10%的阳性率。一个淋巴池SLNB平均阳性数是1.3～2.1个，发现引流超过一个淋巴池的患者为15%～27%，引流到过渡性淋巴结者少于10%，头颈部MM定位失败率最高。那些SLNB阳性者接受了完全性淋巴结切除，可能还能发现有另外的淋巴结受累者有20%，其危险度与原发病灶的厚度、受累的前哨淋巴结的大小及阳性者的数量有关。SLNB的局部失败率为1.8%～4.8%。SLNB的结果可以预测存活率，SLNB阴性者，4年存活率85%；SLNB阳性者，4年存活率只有45%。采用广泛地局部切除法，并不能抵消SLNB的作用。目前不主张大面积切除病灶而用皮瓣旋转来修复缺损的做法[4-5]。
　　
　　关于薄的MM（≤1mm）或厚的MM(＞4mm) 应用前哨淋巴结活检的问题存在不同的见解。在新诊断的MM病例中，有70%属于薄型MM，虽然这类患者预后较好，但也有一小部分患者已发生转移，进行SLNB检查的阳性率约5%。学者们企图寻找到不用SLNB而可对薄MM预测预后的因素。SLNB阳性的高危因素包括：高有丝分裂率、溃疡、男性、垂直式生长等。与之相反，厚的MM预后差。本组患者SLNB阳性率达40%。因此对厚的MM要常规进行SLNB检测。常规SLNB采用金姆沙-伊红染色，接着用免疫组化检查。如果前者为阴性，可以加用S100免疫染色，附加MART-1和/或HMB-45。现代采用的RT-PCR法比免疫组化法更为敏感。在SLNB阴性的病例中，用RT-PCR查明为阳性者占一半。SLNB查明阴性、而RT-PCR阳性者，有较高的复发率和死亡率。后来的研究则证实[6]，上述情况与复发率有关，但未能证实与存活率有关。不过RT-PCR的开支大，而且有一定的损伤性，还有较高的假阳性率（即由免疫组化查明SLNB为阴性、而由RT-PCR查明SLNB为阳性者的大多数病例并不存在复发现象）。尽管SLNB有许多优点，但它并未被广泛地接受。多项分析表明[7]，只有50%的病例适合采用SLNB技术。主要争论在于使用SLNB对存活率到底有没有影响。在2005年的美国临床癌症学会年会上，有学者报道任意选择1 204例大于1mm厚度的MM，在立即进行SLNB后行广泛局部切除术，SLNB阳性者行完全性淋巴结切除术。结果，总存活率与对照组没有差别。但有研究证实，采用SLNB者有更好的无病存活率。对SLNB阳性者立即进行完全性淋巴结切除后，有较高的5年存活率(71%对55%)。因此，多数学者主张采用SLNB技术。淋巴结的受累与否是判断MM后果的重要指征。前哨淋巴结活检可以指导对MM的治疗。发现淋巴结阳性者，应将MM病期归入III期，并应将受累的淋巴池的全部淋巴结清除。这类患者应加强以干扰素α-2b辅助治疗。SLNB的副作用是：伤口感染、血清肿、囊状淋巴管瘤、感觉或运动神经损伤等。
　　前哨淋巴结活检的适应证：①MM病变厚度大于1mm；②MM厚度大于0.75mm、但出现溃疡或者属于Clark IV/V者；③MM样本病变已穿透基底膜层（如操作不当引起的）致使其厚度无法确定者。厚度小于0.75mm的MM，因为很少发生转移，因而，不作常规SLNB检查。按照这个标准，MM患者中大约20%的患者可发现淋巴转移证据。对属于第III期的MM病例（包括有临床证据或经放射淋巴图查明者）、有卫星转移病灶者、或出现过渡性转移者，没有必要用SLNB来进一步分期。代之以淋巴结清除和/或局部区域性病变广泛性切除术。
　　SLNB相对禁忌证：过去已进行广泛性切除者、或进行过区域淋巴结清除者。对于头、颈部的MM是否应该施行SLNB还有不同的看法。这是由于原发病灶与淋巴引流区距离太近；损伤神经的几率很高；或因瘢痕的发生，增加淋巴结切除的难度。不过也有主张采用SLNB者。进一步确诊还可应用PET/CT等检测。
　　
　　3复发性及IV期MM的手术治疗
　　
　　3.1局部复发的治疗：MM的复发是一个危险的信号。虽然复发率较低，只有2%～3%，但一旦复发，病死率高达80%。复发性MM伴随有病灶厚度的增加和溃疡的发生，常见于足部、手部、头皮或面部。局部复发不同于区域性复发（卫星病灶、过渡性转移）。前者是指在切除原发病灶后、2cm范围内的复发病灶。与复发病灶见于手术边缘者相比，复发病变与原发灶不连续者预后不佳。对此，在再次手术时，应切除现有病灶边缘外1～3cm的正常皮肤。发生于肢体的复发性MM，如果手术切除可能造成严重的功能伤害时，可以选用隔离式肢体药物灌输术。
　　3.2隔离式肢体灌输术：隔离式肢体灌输术（ILP）是一种将化疗药物灌输至病变肢体的疗法。首先在患肢建立一个与全身隔离的体外循环，将药物在此小的循环内进行运转，由于它不经过体循环，因而可以应用大剂量的药物而不会引起对机体的伤害。最常用的药物是：melphalan加上或者不加TNF，还可以提高灌注温度以提高疗效。不过，至今还没有ILP有提高总的存活率令人信服的资料，作为一种缓解病情的辅助手段，可以选用。对一个肢体出现4个MM病灶的患者应用这种方法可能减轻病变的危险性。在应用过程中，高浓度的药物如漏入体循环，会引起毒性反应，如恶心、呕吐、白细胞减少。区域性毒性反应表现为：红斑、水疱、水肿、肌病、神经病态、动脉栓塞、深静脉血栓等。
　　
　　4远位转移灶的外科治疗
　　
　　对远处转移的MM病灶进行手术切除的目的是缓解疼痛、清除病变的污染，以及对某些患者获得延长生命的效果。手术效果与转移位置有关，完全切除转移的皮肤病变，存活期为24～30 个月；切除肺和脑部的转移性MM，存活期分别是18个月和12个月；切除其他内脏的病灶可延长5%～20%的生存期；而切除肝脏的转移病变后，存活期只有4～6个月。胆囊局部转移灶可行胆囊切除，但多在1年内病死。远位转移灶切除虽然有延长生命的可能，但必须让患者了解有关信息。
　　对于这一类的MM，如有可能，切除复发性病灶加上过渡性病变是最好的办法。对于有区域性淋巴结转移者或复发者可选择完全性淋巴结切除术。切除转移病灶可获得较长的存活期。John Wayne癌症机构报道1 574例IV 期MM行切除术的长期存活率。转移的数量及部位是预测总存活率最重要的因素。转移切除后平均存活期：皮肤转移或远位淋巴结转移者为35.1个月，肺部为28.1个月，胃肠道为36.7个月，肾上腺27.4个月，脑部为21.9个月，肝脏18.2个月。其他资料提示类似的结果[8]。新近,Mittendorf等(2008年9月)报道了MM转移至肾上腺的资料。他们收集的MM肾上腺转移的病例共154例，平均存活期只有6.4个月。对此，进行手术切除加周边切除者与对照组比较，存活率有所提高。不过，此类转移者预后很差，切除手术只限于少数有条件切除者。
　　
　　[参考文献]
　　[1]Morton DL,Wen DR,Wong JH,et al.Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma[J]. Arch Surg,1992,127:392-399.
　　[2]Lee JH, Essner R, Torisu-Itakura H, et al. Factors predictive of tumor-positive nonsentinel lymph nodes after tumorpositive sentinel lymph node dissection for melanoma[J]. J Clin Oncol, 2004:22:3677-3684.
　　[3]Karakousis CP,Grigoropoulos P.Sentinel node biopsy before and after wide excision of the primary melanoma[J]. Ann Surg Oncol,1999,6:785-789.
　　[4]Carlson GW,Murray DR,Hestley A,et al. Sentinel lymph node mapping for thick (≥4mm) melanoma: should we be doing it[J]? Ann Surg Oncol,2003,10:408-415.
　　[5]Ferrone CR,Panageas KS,Busam K,et al.Multivariate prognostic model for patients with thick cutaneous melanoma: importance of sentinel lymph node status[J].Ann Surg Oncol,2002,9:637-645.
　　[6]Kammula US,Ghossein R,Bhattacharya S,et al.Serial follow-up and the prognostic significance of reverse transcriptase-polymerase chain reaction-staged sentinel lymph nodes from melanoma patients[J].J Clin Oncol,2004,22:3989-3996.
　　[7]Cormier JN,Xing Y,Ding M,et al.Population-based assessment of surgical treatment trends for patients with melanoma in the era of sentinel lymph node biopsy[J].J Clin Oncol,2005,23:6054-6062.
　　[8]Balch CM,Buzaid AC,Soong SJ,et al.Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma[J].J Clin Oncol,2001,19:3635-3648.
　　
　　[收稿日期]2008-04-11
　　编辑/李阳利