Th1/Th2细胞比例失调在急性肾缺血再贯注损伤中的意义:骨细胞是什么

　　[摘要] 急性肾功能衰竭仍是当前医疗问题中的难题，缺血再贯注损伤（ischemic reperfusion injure/IRI）则是肾功能衰竭的主要原因。虽然炎症被认为是IRI发生发展的一个重要致病因素，但是其细胞基础不是完全清楚，以往观点是中性粒细胞为主要炎症介质，成为IRI发病机制的研究热点。有学者认为中性粒细胞浸润入缺血后器官是造成器官缺血后损伤的主要环节[1］，也有作者持反对意见[2］。但最近的研究显示辅助性T细胞的重要作用，淋巴细胞逐渐被关注。早在1979年，Solez等就报道：在肾缺血再贯注损伤患者肾脏中发现单核细胞存在。随后其他几个肝、肠、脑、肺IRI模型研究[3］结果也表明T淋巴细胞发挥了重要的病理作用。
　　[关键词]急性肾缺血； Th1； Th2
　　[中图分类号] R331.1+44[文献标识码] B[文章编号] 1005-0515（2011）-02-096-01
　　
　　1 T淋巴细胞参与肾IRI
　　肾脏病学者针对T细胞在肾IRI的意义进行了大量的探索。他们或运用CTLA-4Ig[4］，通过CD28-B7途径阻断T细胞共刺激途径，或运用单克隆抗体驱除鼠T淋巴细胞[5］等不同方法，都显示出对IRI动物模型产生保护效应。基因缺陷动物模型为人们深入研究IRI提供了较好的基础。Rabb H等运用基因敲除技术，发现CD4与CD8双基因敲除老鼠肾IRI程度明显减轻；Burne MJ等发现T细胞缺陷裸鼠能免受IRI，选择性将原始T淋巴细胞回输至裸鼠体内后，则可使肾IRI重现。进一步研究还发现，CD4敲除对IRI具有更显著的保护作用，而CD8敲除则不具有保护效应。因此学者们[5］认为，CD4＋T淋巴细胞是肾IRI的主要致病因素。
　　CD4细胞分化途径：Th细胞具有两种功能不同的亚群，在不同因素的作用下CD4＋T细胞选择性向Th1和Th2细胞分化，两者分泌的细胞因子、功能不同。Th1主要分泌IFN-γ等Ⅰ型细胞因子，参与细胞毒性T细胞介导的细胞免疫；Th2细胞则分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等Ⅱ型细胞因子参与体液免疫，Th1和Th2细胞互相调节、互相制约的，他们的失调与感染性疾病以及自身免疫性疾病相关
　　IL-12、IL-4是调节CD4＋细胞增殖、极性分化、功能行使的重要细胞因子，IL-12是CD4＋T淋巴细胞向Th1方向分化必需的细胞因子，而向Th2方向分化则需要IL-4，在CD4细胞分化成熟过程中另一重要转录因子是信号转导转录活化因子（STAT signal transducers and activators of transcription），为诱导基因转录的细胞因子及其受体间提供信号通路。Stat6、Stat4能传递IL-4、IL-12促进CD4＋T细胞极向分化的信号指示。
　　Th1/Th2在其他相关疾病如哮喘发病机制作用的研究结果显示，Th1细胞发挥保护效应［6］。但最近有实验已证明：在肾IRI中，CD4＋T细胞的Th1亚型在肾IRI中扮演致病因素的角色，而Th2细胞亚型则起保护作用。
　　Himmelrich H等利用C57BL/6、Balb/c鼠Th2/Th1极向分化趋势不同的特性，C57BL/6易向Th1分化，而Balb/c易向Th2分化，观察种老鼠IRI损伤程度，从而推断Th2/Th1在IRI中的意义。结果显示C57BL/6老鼠更易出现IRI。STAT6-/-老鼠为证实Th2细胞在缺血再贯注损伤中发挥保护效应提供了直接证据，Yokota等研究发现STAT6-/-老鼠在缺血后出现更严重的损伤，而且这些发现在肝缺血损伤[6］的模型中得到证实。
　　2 细胞因子
　　ITh2与Th1细胞分泌大量细胞因子，研究发现L-4、IFN-γ是参与缺血再贯注损伤的主要细胞因子。IRI模型中T淋巴细胞相关细胞因子在缺血后肾脏中表达上调[7］。如参与T细胞极向分化前炎症细胞因子：IFN-γ、IL-6、IL-10已有报道在野生型动物中缺血后肾脏中表达上调。既往大量有关IRI模型细胞因子表达变化研究文献的结果也支持此观点[8］，虽然研究者原意是旨在证实中性粒细胞的作用，如作者认为炎症细胞通过CD11/CD18、细胞间黏附分子-1（ICMA-1）与内皮细胞黏附、浸润造成缺血损伤，介导实验性肾IRI，其实上述因子还可介导淋巴细胞黏附、迁移、细胞内功能。
　　3 T淋巴细胞活化：
　　T淋巴细胞活化经典地途径是需要外源抗原结合到自身MHC分子，与抗原提呈细胞共同提供刺激信号。而IRI缺乏外源抗原，T淋巴细胞活化是非依赖异体抗原T细胞活化机制发挥效应：
　　1T细胞与肾小管上皮细胞黏附（RTEC）黏附性增加。RabbH等在接触低氧再供氧模拟体外IRI模型中，证实T细胞与TREC黏附显著增加；而且他们进一步发现白细胞整合素（integrins）介导此过程。这与之前研究报道［9］认为integrin是肾IRI的重要介质观点相符。Kokura等在IRI鼠模型中也发现了T淋巴细胞与上皮细胞黏附性增加的现象。
　　2RANTES（chemokine regulated activation normal Tcells expressed and secreted）调节正常T淋巴细胞活化细胞因子的表达与分泌参与T淋巴细胞非抗原依赖性活化［10］。Lemay等发现肾IRI模型鼠中RANTES上调。因此学者们认为肾IRI激活的危险信号通过非异体抗原依赖途径活化CD4T细胞，发挥免疫作用。
　　随着人们对CD4＋T细胞参与IRI机制的阐明：Th1/Th2比例失调，细胞因子发生偏移，Th1分泌的IFN-γ和Th2细胞分泌的IL-4失衡在发病机制中具有重要作用。IL4/IFN-γ分泌变化，影响缺血再贯注损伤的演变，这一发现可能为ARF治疗开辟新视野。
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