[靶向抑制ErbB受体在胃癌中的研究进展] 靶向多种受体

　　【中图分类号】R735 . 2 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)07－0240－02 　　 　　引言 　　以分子靶向治疗为代表的新型治疗手段逐渐从实验室向临床应用转化. 就胃癌分子靶向治疗的靶点选择和药物开发而言, 目前研究较多者, 除抗肿瘤血管生成药物外, 还包括ErbB受体家族。EGFR 广泛分布于上皮细胞，目前已知EGFR 的活化可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、浸润与转移，以及抑制细胞凋亡。已有大量针对ErbB受体家族的药物在Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段显示了良好疗效。本文将就针对ErbB受体家族的靶向治疗进行综述。
　　1 表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂
　　1.1Cetuximab（西妥昔单抗，IMC-C225，erbitux）:Cetuximab是第一个被FDA第一个批准用于治疗结直肠癌的抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体。对于Cetuximab在对晚期胃癌的作用已有大量的II期实验。最新的Ⅱ期研究是2010年ASCO上报道的CALGB 80403/ECOG 1206试验（#4006）［1］。入组245例食管胃结合部（EGJ）或食管腺癌患者，分为3组分别接受西妥昔单抗+化疗（ECF，表阿霉素/ 顺铂 /5-FU组；或IC，伊立替康/顺铂组；FOLFOX，奥沙利铂/5-FU/LV组），结果表明3组的ORR均超过40%，分别为 ECF-C 57.8%，IC-C 45.6%，FOLFOX-C 53.6%，达到预设的主要研究终点。作者认为西妥昔单抗对胃癌有抗瘤活性，尤其和FOLFOX或ECF方案联合时，值得进一步开展Ⅲ期研究。但是本研究并未设立单纯化疗的对照组，严格来说，根本无法判断西妥昔单抗在胃癌中的疗效。
　　 1.2Panizumumab：（帕尼单抗，Vectibix）:Panizumumab是第一个完全人源化的IgG2单克隆抗体。正在进行的III期，随机对照的REAL-3实验探索EOC方案标准剂量基础上给予panitumumab。推荐剂量是：epirubicin 50mg/m2, oxaliplatin 100mg/m2, capecitabine 1 000mg/m2/d, Panizumumab 9mg/kg ，q3w。REAL-3 正采用这个方案。
　　2 Her-2抑制剂
　　2.1Trastuxumab（曲妥珠单抗，赫赛汀，herceptin）:曲妥珠单抗是第一个被FDA批准用于治疗实体瘤的单抗，目前主要用于有Her-2高表达的晚期乳腺癌。ToGA研究是第一个基于Her2检测结果, 将Her2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗一线用于晚期胃癌治疗的Ⅲ期临床研究,并将晚期胃癌中位总生存期提升至史无前例的13.8 mos，虽然我们应该等待ToGA全部结果的公布, 但就现在看来在局部晚期, 复发或转移性胃癌患者中Her-2状态的评估中有一定的必要。Dimitrios认为鉴于乳腺癌治疗的经验，在新的III期临床实验结果出来之前，HER2阳性的早期胃癌患者不建议使用Trastuxumab。
　　2.2Lapatinib（拉帕替尼,GW572016，Tykerb）：拉帕替尼是口服小分子可逆性酪氨酸激酶抑制剂，同时抑制ErbB1和ErbB2两个靶点的酪氨酸激酶活性。TYTAN是一个正在亚洲进行中的开放式的，随机的III期试验，报道了lapatinib联合紫杉醇做为二线治疗胃癌暂时安全。虽然就实验的准确性, 可重复性和精确性还有现在的数据Sauter等［2］推荐FISH而不是IHC作为测定HER-2表达状态的技术手段，但现在检测Her-2表达的实验手段还未统一。II期的随机，双盲，安慰剂对照，多中心的EORTC 40071实验（TPS205）［3］，探讨lapatinib联合ECF/X治疗胃癌的效果以及lapatinib在FISH和IHC示HER2或EGFR不一致的患者中的有效率。作为第一个在lapatinib联合化疗实验中分别用FISH和IHC检测HER2和EGFR的临床研究，EORTC 40071实验（TPS205）的结果令人期待。
　　3展望
　　一方面，靶向抑制ErbB受体的研究已经显示出初步的临床价值，并且随着对现有靶向治疗药物作用机制的进一步研究以及新的靶向性分子的不断发现，ErbB受体抑制剂还将发挥更多的抗肿瘤作用；另一方面，我们也应该清醒的认识到，胃癌的发生与进展是多环节调控的复杂过程，细胞中信号传导是多因素交叉的网络体系，单独针对某个靶点进行调控难以得到显著疗效。运用多个药物抑制多个靶点，或是发展多靶点抑制的药物的研究还未有显著成效，因此，胃癌的靶向治疗仍然任重而道远。
　　参考文献
　　［1］ Enzinger PC, Burtness B, Hollis D, et al. CALGB 80403/ECOG 1206: A randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens(ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(15): 4006.
　　［2］ Satoh T, Bang Y, Wang J, et al. Interim safety analysis from TYTAN: A phase III Asian study of lapatinib in combination with paclitaxel as second-line therapy in gastric cancer［J］. J Clin Oncol 2010, 28(15): 4057.
　　［3］ Roth A, Moehler MH, Mauer M, et al. Lapatinib in combination with ECF/x in EGFR1 or HER2-overexpressing first-line metastatic gastric cancer (GC): A phase II randomized placebo controlled trial (EORTC 40071)［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(15): TPS205.
　　作者单位：510515 南方医科大学第二临床医学院 2007 级 广州