甲基丙二酸血症【甲基丙二酸血症9例临床分析】

　　[关键词] 甲基丙二酸血症; 临床分析 　　[中图分类号] R446.11+2 [文献标识码] A [文章编号] 　　 　　 甲基丙二酸血症(MMA)是一种常见的有机酸血症,1967年,Oberholzer和Stokke分别报道了首例患者,患病率:美国1:48,000,意大利1:115,000,德国1:169,000,日本1:50,000,国内患病率尚不清楚,但通过对疑似病例进行串联质谱等检查发现,本病患儿并不少见。现将我院收治的9例MMA进行回顾性分析如下。
　　1 一般资料
　　 2006-2009年收治诊断MMA病例9例,其中男8例,女1例,年龄20天至4岁,其中2例发生于新生儿期,5例发生于婴儿期,2例发生于幼儿期,最小发病年龄为生后2天,最大4岁10个月,以上病例除有本病临床表现外均做尿及血甲基丙二酸测定,二者浓度均明显升高,符合本病诊断标准。
　　2 结果
　　2.1临床表现(1)首发症状:4例以嗜睡、反应差、呕吐、喂养困难为首发症状,其中2例有反复发作的代谢性酸中毒,1例伴呼吸困难,1例伴惊厥发作;4例以惊厥为首发症状;1例以生长发育落后为为首发症状。(2)9例病例除生后20天发病的一例外均伴有运动发育落后或倒退,伴智力低下5例。(3)5例四肢肌张力低下。(4)肝脏肿大1例。(5)贫血3例。
　　2.2家族史1例同胞兄妹中有类似疾病史;1例父亲为聋哑人,母亲智力低下,余均无家族史。
　　2.3辅助检查(1)脑电图:9例中7例脑电图异常,其中频发中高波幅棘波、棘慢波3例;中高幅尖波1例;慢波3例。其中出现棘波、棘慢波、尖波的4例经治疗后脑电图恢复正常。(2)智力测查:1例20天新生儿做新生儿神经行为测定,38分;余均做Geselle智力测查,2例85分,5例位于45-65分之间,1例因患儿不配合未做。(3)血气分析:2例动脉血气分析呈代谢性酸中毒,余均正常。(4)头MR检查:MR异常2例,其中1例示双侧硬膜下积液,小脑及大脑半球萎缩,提示脑发育不良;1例示双侧苍白球对称性异常信号。(5)脑脊液:2例细胞数略高,生化正常,余均正常。(6)血氨:2例升高。(7)血维生素B12浓度:6例正常,其中2例抽血前已应用维生素12治疗;3例明显降低。(8)血常规:血小板减少1例,轻度贫血3例。
　　2.4诊断 1例生后起病者及1例有家族史者入院后即考虑先天性遗传代谢病,并立即于北京儿童医院做尿筛查及串联质谱检查确诊本病。2例诊断为癫痫,2例诊断为病毒性脑炎,3例均诊断脑性瘫痪,因治疗效果不佳,曾先后就诊于北京儿童医院,确诊本病,其中1例合并同型半胱氨酸血症。
　　2.5治疗 除一般抗炎、补液、纠正酸中毒、止惊、功能训练外,均予补充维生素B12、低蛋白(1000kcal/kg.d)饮食,合并同型半胱氨酸血症者予甜菜碱及左旋肉碱口服。
　　3 讨论
　　 MMA属常染色体隐性遗传,由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或辅酶腺苷钴铵缺乏,使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在体内蓄积,引起一系列临床表现。
　　3.1 分型根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶腺苷钴铵素(VitB12)代谢障碍两大类。MCM又分为无活性者为mut0型,有残余活性者为mut-。辅酶腺苷钴胺素代谢障碍包括:腺苷钴胺素合成缺陷,即线粒体钴胺素还原酶缺乏(cblA)和钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB);以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC、cblD、cblF),这3种类型除有甲基丙二酸血症外,还伴有同型半胱氨酸血症,是中国甲基丙二酸血症常见类型。
　　3.2临床特点:(1)发病年龄:本病一般于新生儿或早婴儿期发病,迟发病例于4-14岁出现症状,Mut0型患儿比其他类型更早出现症状,80%出生1周发病。本组病例最小年龄生后第2天,最大4岁10个月。(2)起病情况:本病起病缓急不一,慢性起病者发病年龄早,多以喂养困难、生长发育落后或倒退为主要表现,多伴有难治性惊厥发作,常被误诊为癫痫、脑性瘫痪。急性起病者多为突发嗜睡、精神反应差、呼吸困难、呕吐及代谢性酸中毒等表现,发病年龄较晚,常有感染等诱因,本组病例急性起病3例,慢性起病6例,发病年龄及表现基本与以上相符。(3)本病多见神经损伤,尤其脑损伤,多为脑萎缩及双侧苍白球病变,可表现惊厥、运动功能障碍、低张力低下以及舞蹈手足徐动症。,本组病例8例均有不同程度脑损伤,其中5例有惊厥发作,5例肌张力低下,1例头颅MR示脑萎缩,1例示双侧苍白球病变。(4)本病多有运动或智力发育落后,本组病例有8例出现不同程度的运动发育落后或倒退,5例智力低下。(5)本病易合并巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少(6)有肝肾及心血管损伤。本组病例无此表现,可能与我科对此表现关注不够,未做相关检查有关。
　　3.3辅助检查:本病通过气相-色谱质谱(GC-MS)检测血、尿中有机酸和串联质谱(MS/MS)检测血丙酰肉碱(C3)是确诊本症的首选方法,同时要以下检查:(1)血气分析:了解有无代谢性酸中毒。(2)维生素B12浓度测定:用于指导治疗及估计预后,如维生素B12浓度低,可予维生素B12治疗后3-7天后复查血及尿中甲基丙二酸浓度,一般有明显降低,同时伴有临床症状的改善,此型预后较好,并发症少,反之预后差,并发症多。(3)同型半胱氨酸浓度测定,了解有无合并同型半胱氨酸血症,指导治疗。(4)脑电图、头颅CT及MR了解脑损伤情况。
　　3.4治疗:本病需终身治疗,急性期以补液、纠酸为主,同时应限制蛋白摄入,供给适当热量,补充肉碱;急性期后维生素B12治疗有效型患儿以饮食治疗为主,天然蛋白质摄入量控制在0.8―1.2g/kg/d,蛋白质摄入量婴幼儿应保证在2.5―3。0 g/kg/d,儿童每天30-40g,成人50-65g,不足部分有特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素B12有效型蛋白饮食限制不需过于严格,尤其合并同型半胱氨酸血症患儿,维生素B12治疗效果显著,大部分不需要特殊奶粉治疗。
　　3.5预后:甲基丙二酸血症患儿预后主要取决于疾病类型、发病早晚及治疗依从性。维生素B12有效性预后较好,维生素B12无效型预后不佳,新生儿发作型患儿死亡率达80%,迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。本组病例3例维生素B12治疗有效,1年随访,临床症状基本消失;1例合并同型半胱氨酸血症患儿,经治疗,喂养困难明显改善,体重逐渐增加,1年随访生长发育基本同同龄孩子;1例合并惊厥者,由于经济原因,不能给以特殊饮食,患儿频繁抽搐,服用抗癫痫药物无效,患儿现智力及运动发育明显落后。余4例失访。
　　由于对本病的认识及检查技术的不足,诊断、治疗方面尚存很多困难,常被误诊为新生儿缺氧缺血性脑病、脑性瘫痪、肾小管酸中毒、瑞氏综合症、癫痫、脑炎等,延误治疗。近年来,随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及,甲基丙二酸血症的诊断越来越早,有利于早期有效的治疗并改善长期预后。望通过本文,使广大儿科工作者提高对本病认识。
　　
　　参考文献
　　[1] 甲基丙二酸血症诊治研究进展[Z].上海新华医院韩连书大夫个人网站.
　　[2] 诸福棠,主编.实用儿科学(第7版)[M]. 人民卫生出版社.