[A,型肉毒毒素在美容整形外科应用中的并发症及其防治]打肉毒毒素注意事项

　　1979年开始美国食品药品管理局核准A 型肉毒毒素用于治疗12岁以上的肌肉张力性疾病,如斜视、眼肌痉挛、半侧面肌痉挛等肌张力障碍性疾病。1986年加拿大的Carruthers在治疗眼睑痉挛时无意发现眼周皱纹的消失,随后开展了A 型肉毒毒素对皮肤除皱的研究,首先将A 型肉毒毒素与美容治疗联系起来,1992年率先正式发表A 型肉毒毒素治疗眉间皱纹获得成功[1]。2002年,美国食品药品管理局(FDA)批准 A 型肉毒毒素可用于治疗眉间皱纹,其后随着研究的深入,A型肉毒毒素被广泛应用于眼科、神经科、骨科和美容整形外科。十几年来,A 型肉毒毒素在美容整形外科领域更是得到了广泛的运用,并被认为是安全有效的,但由于操作医生的不熟练和应用浓度不恰当,出现越来越多的严重并发症[2]。2009年1月,加拿大卫生部网站发布信息,修订后的肉毒杆菌素(BOTOX和BOTOX Cosmetic)药品专论增加了局部注射的远隔部位可能出现不良反应,相关症状包括肌肉无力、吞咽困难、吸入性肺炎、言语障碍和呼吸抑制,并能致命等[3]。2009年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)也鉴于肉毒杆菌素(botulinum toxin)产品的严重不良事件报道,要求对所有此类药品的说明书进行修订,增添黑框警告,并制定风险评估和减缓策略(REMS)[4]。近年来A 型肉毒毒素在美容整形外科领域的应用过程出现的并发症和防治问题也日益引起大家的关注,本文对此做一综述。
　　
　　1注射局部并发症
　　主要是注射部位疼痛、瘀斑、红斑、皮疹、水肿、短期感觉减退、血肿、注射后的短期头疼和罕见偏头疼期延长[5-8]。但亚洲人眼睑水肿出现较多,一般数天到2周可以消退[6]。这些并发症可以通过下列措施减少[5,7-9]:①提高注射技巧,如缓慢的注射;②加局麻药物,可以明显减轻注射时的疼痛,但合用局麻药不影响A型肉毒毒素的疗效;③治疗前后冷敷;④术前2周避免服用扩血管药物或抗凝药物等。下列局部并发症还应注意:
　　1.1 局部感染或脓肿形成:A型肉毒毒素注射出现皮肤感染情况很少,但消毒措施不严、不严格遵守无菌操作,也会出现皮肤感染,甚至形成脓肿[10]。
　　1.2长期瘀斑和浮肿: Ferreira 等[2]报道的 1 例 35 岁女性患者,注射肉毒毒素治疗额纹,3 天后左眼周围出现浮肿和瘀斑,上睑下垂。上睑下垂持续了15天,浮肿持续3个月。认为长期瘀斑可能是由于注射区的瘢痕影响了淋巴管的排泄而造成。
　　
　　2区域不良反应
　　A型肉毒毒素注射后通过注射点扩散的直径达到3cm[7]。因此区域不良反应主要是A型肉毒毒素注射后向我们不期望的邻近肌肉弥漫而引起的,和操作技术有关。这些并发症多是暂时的,可以通过对医师的适当培训而减少,这些培训包括熟悉目标肌肉的解剖、选择最佳的药物浓度、准确的注射技术和注射压力等。在选择药物的浓度时,注意当剂量和浓度达到一定程度,即每0.1ml中大于5U,麻痹效果并不增加,反而因较多的邻近肌肉受累,引起副作用[11]。
　　2.1 眉间皱纹治疗的并发症:以上睑下垂最多见,发生在治疗后2～10天,持续3～8周[5,7]。防治的措施包括:①准确的注射点位(用拇指、食指固定降眉肌后注射)、注射时的压力准确控制及较小的注射量,有助于减少药物的扩散[5,7];②避免强力或向眉下方按摩,这样也可能导致上睑下垂的发生[12];③出现并发症后可采用含α-肾上腺素的托吡卡胺滴眼液治疗而获得一些改善,它可以刺激Müller肌收缩而提升上睑[13]。
　　2.2 额部皱纹治疗的并发症:主要为上睑下垂、眉下垂、眉歪斜、眉外侧上翘、面具样外观,发生率在1%～5% [2,5,7]。在防治上强调预防为主:①治疗额纹时至少在眉毛上2cm进行注射,能有效防止上睑下垂和眉下垂。对于原有眉下垂的患者,额部避免注射;②在眉上4cm治疗上方的额纹,能有效防范全额肌麻痹造成的面部不生动或面具样外观;③眉毛外侧上翘的是由于额中部肌肉麻痹而外侧额肌过度活跃造成的,治疗可在眉外侧1/3补充注射药物纠正[2,5,7]。严重的头痛也应引起我们重视,Ferreira 等[2]的报道中,提及有些患者在接受A 型肉毒毒素除皱术后3～5天出现严重的头痛,在这期间需要强效镇痛片控制。他还报道了一位32岁的妇女接受50U肉毒毒素治疗上面部皱纹48h后,出现眼轮匝肌和皱眉肌的痉挛,痉挛常持续5～20s并伴有疼痛,4周后这个症状才没有那么明显。注射型肉毒毒素造成头痛的原因不明,有可能是精神紧张引起的。
　　2.3眼周皱纹治疗的并发症:在注射A 型肉毒毒素治疗眼周皱纹时,直接或间接造成的并发症,常见的有[5-8,14]:①干眼症、角膜炎或角膜溃疡;②复视、斜视;③下眼睑外翻,睑袋加重或脂肪疝;④上眼睑下垂、上睑错位、眼裂不对称等。防治:①使用高浓度(少量)的肉毒毒素并且缓慢注射以预防其可能扩散到未期望的部位;②定点准确、对称; ③轻到中度的睑下垂可以使用表面抗组胺药或抗充血药(滴眼)进行有效治疗直到睑下垂解决。虽然这些并发症有自限性,但在一至数周,甚至更长时间的恢复过程中,仍然会给患者的生活、学习、工作带来很大的障碍,对于引起的双侧复视应高度重视。轻时表现为近物水平方向复视,症状严重表现为明显行走时因复视头晕,不能通过侧视正确判断侧身物体距离,恢复期长。可能是由于注射部位过于接近眶缘,进针过深,使肉毒毒素浸润扩散至外直肌,而造成上述症状。治疗措施包括嘱患者平日交替遮盖单眼,解除复视造成的头晕;1个月后自行眼球外展功能锻炼,3个月后复视逐渐缓解,7个月后视物基本正常[15]。
　　2.4鼻根部皱纹治疗的并发症:加重鼻根粗大。有学者根据临床经验提出鼻根较粗大患者,眉间纹注射时要谨慎,因为皱眉肌及降眉肌松弛后,可导致鼻根粗大,影响美观[16]。
　　2.5口周部皱纹治疗的并发症:主要表现为唇外翻、上唇下垂、口周麻木等。其防治主要有:①用A型肉毒毒素改善口周皱纹时,应表浅注射并且两边对称,避免中线注射和口角注射可能会引起唇外翻;完全侵入性注射,无论是在深度上还是在量上,都会导致口轮匝肌的完全麻痹和接下来的口部失能和唇不对称;②注射位置离唇红缘超过5mm时,可能会引起唇外翻,从而影响吹口哨、口技表演和说话[5,17-19]。
　　2.6颈部皱纹治疗的并发症:Brandt和Bellman[20]1998年报道了第一例应用A型肉毒毒素注射颈阔肌以纠正颈横纹,出现吞咽困难,发声困难的并发症。其后均有注射A型肉毒毒素引起吞咽困难、发声困难、颈部软弱无力、呼吸阻塞感、呼吸困难等相关报道[3-4,12]。这多是由于药物的渗透或注射部位不准确引起周围肌肉的麻痹而出现吞咽困难,同时组织水肿会引起呼吸障碍、构音障碍、咽喉痛等症状。如果发生吞咽困难,应密切观察,半侧卧位及半流质饮食有助吞咽,严重时可鼻饲营养。
　　2.7面颊咬肌治疗并发症:据文献报道[21] ,A 型肉毒毒素注射在治疗良性咬肌肥大的病例中,可以观察到早期常见有咬肌无力,比较少见有磨牙区酸胀不适不能咬硬物,还有面神经麻痹征象。要注意防治下列并发症的发生:
　　2.7.1面神经麻痹[22-23]:有报道A 型肉毒毒素注射治疗咬肌良性肥大出现暂时性面神经麻痹征象,表现为鼻唇沟变浅,表情不自然,讲话及大笑时口角出现偏斜,考虑为药液渗透到颊肌所致。2周～3月可完全恢复。防治的关键是预防,一方面对面神经解剖熟悉,在注射药物过程中注意注射的范围不应超过咬肌前后缘;另一方面注射时速度要缓慢、均匀,注射后不做局部按摩或其他特殊处理,靠正常咀嚼使药物慢慢扩散。
　　2.7.2构音异常:2008年,国内报道1例下颌角铣骨术后行A型肉毒素治疗咬肌肥大引起构音异常,表现为术后第5天出现吐字不清晰,呈现明显开放性鼻音;喝水有反射性恶心,偶有呛咳,并有部分返流流入鼻腔。经耳鼻喉检查发现,吞咽时软腭能与后壁接触,但动作迟缓。经过激素营养神经等治疗效果不佳,3个月后逐渐自然恢复。认为是肉毒毒素注射后沿肌肉或筋膜间隙内大范围弥散,弥散至软腭区后引起的肌力减退,使软腭与咽后壁闭合障碍,出现开放性鼻音症状[24]。对术后即时的药物注射应注意它可能会加速肉毒毒素在周围组织的扩散,一方面局部加压包扎可加速肉毒毒素弥散,另一方面局麻药及水肿加大药液弥散。
　　2.8多汗症状治疗:常见的有头痛、注射局部肌无力、面部出汗增加、腋部发痒等,注射量过大还会出现全身中毒反应[25-26]。
　　2.9远隔部位的并发症:万新华等[27]在研究局部注射对远隔部位神经肌肉接头的影响。表明局部注射治疗剂量的A型肉毒毒素对远隔部位神经肌肉接头的功能确有临床影响,肉毒毒素通过血液循环全身性分布的机制可能起主要作用;注射剂量直接影响远隔效应的轻重;注射后4～5月肌电变化才趋于恢复,可作为重复治疗间期的参考,以避免出现严重并发症。Gilltzoglou 等[28]报道1例30岁男性患者,因小腿肌肉痉挛而注射400U肉毒毒素,10天后患者感觉吞咽困难,经过10天的鼻饲症状有所缓解。原因可能是药物随着血液的流动而弥散,也可能是由于轴浆返流,使脊髓前脚细胞受到抑制,而引起肌肉活动障碍。
　　
　　3系统性的并发症
　　3.1全身流感样反应:A型肉毒毒素注射后可能出现全身反应,表现为发烧、全身不适、疲倦、乏力及感冒样症状,它与安慰剂引起的是不同的[7]。
　　3.2全身中毒反应:个案报道有增加的趋势,其临床表现轻重不一:①无吞咽困难、有咬颌关节酸痛,气促。同时伴有恶心、头痛、嗜睡、上睑下垂、口周麻木等,1个月恢复正常[29];②出现吞咽困难、气促心慌、头晕等。2006我国报道3例注射A 型肉毒毒素过量引发全身中毒反应,分别为治疗腋臭、眼周皱纹和咬肌肥大的病例[26];③出现吞咽困难、呼吸肌或停止麻痹及肢体肌无力、甚至意识丧失等表现。2007年,国内报道[30]1例25岁女性患者双侧面部各注射两针,双大腿各注射一针美容针,1周后出现上述症状。A型肉毒毒素胶体金法检测(阳性)确诊为注射用肉毒毒素中毒,即刻经口气管插管、气管切开、机械通气,A型抗毒素治疗,2周后自主呼吸恢复,可独立维持坐位,停止机械通气。2个月后气管插管拔除,但仍残留有肢体近端无力。Tung等[31]也报道了1例类似病例,经治疗7个月后 ,才恢复生活自理能力。究其原因主要还是用药剂量大,治疗不规范引起的,一旦出现中毒症状,治疗的关键在于卧床休息, 避免了中毒症状的加重;A型抗肉毒毒素的及时使用, 缩短了患者病程;保持呼吸道的通畅,必要时气管切开;预防呼吸道感染及加强眼部护理,避免发生角膜溃疡、角膜炎等;加强心理和支持治疗[26,30-31]。
　　3.3 过敏反应
　　3.3.1皮肤红斑、瘙痒、水肿:有注射点周围红斑,瘙痒,面部严重水肿病例报道 [32-33]。其中1例54岁,女性,额部首次注射A型肉毒毒素50U除皱后30天再次补充注射30U,4h后睑面部迅速水肿、严重肿胀,睑裂细小,伴有恶心、复视、面肌肌力减退等反应。诊断为药物引发的免疫反应,按抗过敏方法(地塞米松静滴及口服、仙特敏片剂等)治疗,1 天后症状改善,10后症状缓解。治疗后随访患者半个月未见复发[33]。
　　3.3.2结节病样肉芽肿:法国Ahbib报道了1例57岁女性,注射肉毒杆菌毒素A,3周后前额和眉间出现结节。临床和生物学检查排除系统性结节病,组织病理学检查示为结节病样肉芽肿。口服皮质激素联合皮损内注射曲安奈德后结节完全消退。在其前臂掌侧皮内实验性注射肉毒杆菌毒素A再次发生结节病样反应,而注射盐水则无反应。这一结果提示结节病样反应是由抗原刺激激发的[34]。
　　3.3.3过敏性休克:2001年及2008年国内报道了2例比较典型的过敏型休克的病例报道,在注射过程中发病,过敏性休克症状典型,即给予患者卧床吸氧,注射肾上腺素及抗过敏治疗,恢复快[35-36]。提示我们用药前必须了解患者既往有无过敏史,当注射完毕后, 患者不应立即离开, 观察20～30min无反应后离开。
　　3.3.4机体产生抗体:A 型肉毒毒素本质为异体蛋白,具有免疫原性。多次注射可使机体产生A 型肉毒毒素抗体而致效果下降[37]。抗体产生的原因,各学者研究报道不一,认为:①与注射剂量大小有关[5];②与A型肉毒毒素成分中蛋白质的含量有关[5];③与注射间隔期有关。Berweck 等[38]研究认为,在抗肉毒抗体阳性与阴性患者的体内,其A 型肉毒杆菌毒素积累剂量之间的差异无统计学意义,但阳性患者两次注射的间隔期少于7周,而阴性患者两次注射的间隔期通常为12 周,即抗肉毒抗体阳性患者两次注射的间隔期明显少于抗肉毒抗体阴性患者(P 　　[6]Mitchell F,Terry I,Janice M,et al. Safety and tolerability of on abotulinumtoxin A in the treatment of facial lines: A meta-analysis of individual patient data from global clinical registration studies in 1678 participants[J].J AmAcadDermatol,2009,61(6):961-970.
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　　[收稿日期]2010-03-23[修回日期]2010-05-27
　　编辑/李阳利