什么是光动力 局部光动力疗法在损容性皮肤病应用中的进展

　　光动力反应是在光敏剂和光辐射作用下所导致的依赖于氧化反应的一种组织反应。光动力疗法最初是作为治疗各种人类肿瘤的经验方法，现在该疗法不仅应用于非黑素细胞瘤，而且还用于痤疮、光线性角化病、基底细胞癌等损容性皮肤病的治疗。近十年来，光动力疗法在全世界得到了普及，其治疗需要光敏剂、光源照射及病变组织中的氧这三个条件同时存在。由于系统应用光敏剂使光毒性延长，故光敏剂药物在皮肤科倾向于局部使用。本文就光敏剂、光源及其临床疗效作如下综述。
　　
　　1 光敏剂
　　
　　最早用作光敏剂的染料如伊红或真曙红是用于治疗花斑癣、银屑病、传染性软疣、梅毒、寻常狼疮及皮肤癌等。20世纪70年代后期，Dougherty使用血卟啉衍生物来治疗皮肤癌，又一次掀起了光动力疗法的高潮。使用血卟啉衍生物的主要问题在于皮肤光敏性持续时间长达8周，由于血卟啉衍生物中存在大分子的四吡咯环不能透过皮肤，故不能在局部应用。因此Kennedy在1990年使用能透过表皮的小分子量卟啉前体5－氨基酮戊酸(5－aminolevulinic acid，5－ALA)或甲基氨基酮戊酸盐(methyl aminolevulinate，MAL)，这是光动力疗法在皮肤科应用的一个里程碑。
　　最近研究的焦点是研制和评估局部光敏剂的疗效，如凝血因子X的前体5－ALA或者MAL诱导的光敏性物质卟啉。这些化学制剂不会象系统应用卟啉及其衍生物那样产生强烈的全身表皮的光敏作用。MAL联合红光可治疗基底细胞癌和光线性角化病。5－ALA的盐酸化合物联合蓝光亦可治疗痤疮和光线性角化病。以5－ALA为基础的光敏剂自身并非是光敏的，而是通过优先蓄积在病变组织中的细胞内，并且选择性地在第X因子生物合成作用下代谢成光敏化的卟啉。相对血卟啉衍生物，第二代光敏剂仅对表皮具有光毒性。
　　
　　2　光源
　　
　　光敏性的卟啉在凝血因子X的合成过程中形成，它们可以在一定波长的光线下被激活。卟啉或相关的光敏性物质具有典型的吸收光谱，峰值约405nm。此外，在635nm还有吸收峰值，虽然这些峰值比在405nm处要小很多，但这段波长的辐射光源在红光光谱中具有很好的组织穿透力。试验比较发现，波长较短的光对鲍温氏病疗效较差，因此，只有红光被推荐用于皮肤肿瘤的光动力疗法。红光对厚度在2～3mm内的非黑色素瘤皮肤癌具有治疗作用，但更厚的皮损需要重复多次治疗或者在光动力疗法前先做好组织准备。
　　5－ALA或MAL无论是在激光还是在不连续光源的照射下都可以用于光动力疗法中。强脉冲光源结合Q开关595nm的光源在治疗光线性角化病方面可以达到和不连续光源同样的治疗效果。虽然没有符合卟啉理想的吸收光谱，595nm的长脉冲染料激光似乎对光线性角化病也有同样的疗效。
　　在局部光动力疗法中使用光源应是能同时完成大面积照射的光源。首选光源应该具有与ALA－或MAL－诱导的卟啉吸收光谱峰值相符的不连续光，无论是灯管还是发光二极管。通常选择对组织有破坏作用的剂量为100～150 J/cm2的580～700 nm波长广谱红光来治疗恶性肿瘤。对于具有更窄发射光谱，波长大约为30nm的发光二极管，其有效剂量相当低，大约为37～50 J/cm2，其光线强度不能超过200 mw/cm2，以免导致体温过高。对于炎症性皮肤病，推荐剂量为10～40 J/cm2，强度为50～70 mw/cm2的广谱红光。在照射期间，患者和医生应该戴防护眼镜，以免对眼睛造成损伤。
　　
　　3　作用原理
　　
　　光敏剂在靶细胞中聚集，吸收一定波长的光，吸收能量产生活性氧簇(主要是单态氧)。在适当剂量光线作用下，活性氧簇通过诱导坏死及细胞凋亡，间接刺激炎症细胞介质直接导致细胞和组织损伤，后续的低剂量光线通过诱导免疫调节作用可治疗炎症性皮肤病。因此，组织损伤主要受限于致敏细胞，不累及周围组织。迄今几乎没有关于5－ALA或者MAL致癌性的报道。长期在无毛小鼠身上局部使用5－ALA并给予蓝光照射，没有导致小鼠出现皮肤肿瘤。Stender指出反复的5－ALA光动力治疗对小鼠具有延迟的光致癌作用。
　　
　　4　局部光动力疗法在损容性皮肤病中的应用
　　
　　4．1　非肿瘤性皮肤病：对于非肿瘤性皮肤病的治疗目前缺乏临床经验。大量文献报道光动力疗法治疗寻常痤疮、局限性硬皮病、生殖器疣可取得很好疗效，且没有严重副作用。在部分病例报道中还观察到5－ALA光动力疗法在治疗光化性唇炎、硬化性苔癣、硬皮病等取得了很好的疗效。因此，光动力疗法可能对于非肿瘤性疾病的治疗也是个很好的选择。
　　光动力疗法治疗痤疮是基于丙酸痤疮杆菌中包含内源性卟啉，特别是粪卟啉。蓝光照射痤疮丙酸杆菌可激活细菌内源性卟啉，产生单态氧，破坏菌体。5－ALA被上皮细胞和皮脂腺吸收后，经过血红素合成途径代谢生成光敏物质原卟啉Ⅸ，并聚集在皮脂腺和上皮细胞，在接受外界光线照射后，与氧气反应产生单态氧，导致细胞膜的破坏，菌体死亡。Itoh。报道小剂量单疗程的5－ALA光动力即可有效，主要的副作用有疼痛、结痂、红斑和色素沉着。Pollock报道3周内进行3次5-ALA光动力治疗能显著减少炎症性皮肤病皮损。
　　光动力疗法治疗银屑病的原理是5-ALA能在银屑病皮损中沉积。Beattie报道与窄波紫外线治疗银屑病相比较，光动力疗法缺乏有效性和耐受性。此外，有文献报道银屑病患者局部应用5-ALA光动力疗法进行随机对比研究并未获满意的临床结果，反而在治疗中和治疗后时有疼痛事件发生，故认为5-ALA光动力疗法不适合局部治疗银屑病。
　　
　　4．2　光线性角化病：对多个皮损特别是头面部的光线性角化病，光动力疗法可作为首选。在6项高加索人群的开放式试验中，已观察到5－氨基酮戊酸光动力疗法对323例头面部光线性角化病有确切疗效。在欧洲，开展了MAL光动力疗法对比冷冻疗法治疗光线性角化病的研究，结果此治疗有效率为69％，冷冻治疗有效率为75％，统计学上没有差异。另外，光动力疗法的美容满意率为96％，冷冻治疗法为81％。Dragieva最近开展了一项前瞻性的双盲对照试验，对17个器官移植患者5 129个光线性角化病皮损进行研究，因为移植患者发生光线性角化病的概率很高，而且已证实这种光线性角化病转化成侵袭性鳞状上皮细胞癌的概率增加，所以非常需要一种有效的治疗方法。经过前期16周的红光照射后(不连续的光源，751/cm2，80mw/cm2)他们发现17例中有13例患者的皮损完全缓解。作者 认为MAL光动力治疗对移植患者的光线性角化病是安全有效的，而且可以降低光线性角化病向鳞状上皮细胞癌的转换率。另外，5-ALA光动力疗法联合40％尿素预处理可提高5-ALA的渗透能力，局部可使用3％的利多卡因降低治疗时的不适。
　　
　　4．3　基底细胞癌：过去几年内，国内外开展了很多关于5－ALA或MAL光动力疗法治疗基底细胞癌的研究。有学者经过3～36个月的随访发现826例经MAL光动力疗法治疗后眼睛上方基底细胞癌的完全清除率为87％，208例结节性基底细胞癌的完全清除率为53％。为了提高光动力疗法对于较厚基底细胞癌的治疗效果，Thissen对23例结节性基底细胞癌患者的24个皮损给予照射剂量为100mw/cm2，120 J/cm2的不连续红光治疗，3个月后，有22例(92％)在临床和组织病理上均显示治愈。在澳大利亚还进行了一个MAL光动力疗法和安慰剂的对比试验。将66例患者的皮损随机双盲分为两组，用安慰剂或者MAL光动力疗法给于2个周期的治疗，6个月后MAL光动力疗法的完全缓解率为73％，安慰剂组为21％。另一项研究比较了MAL光动力疗法与手术治疗的疗效。101位患者进行间隔7天的两次光动力疗法治疗(红光，75 J/cm2)或手术治疗。3个月后从临床疗效和美容角度进行评估，MAL光动力疗法和手术疗法的治愈率大体相同，2年复发率前者为10％，美容效果满意度为85％，而后者复发率为2％，满意度为33％。Kuijpers最近报道5－氨基酮戊酸动力疗法也可以用来结合Mor’s外科手术治疗。对4例基底细胞癌患者首先进行Mor’s显微手术，切除大面积的浸润性瘤体，在上皮细胞再生后，对于剩余浅表瘤体周围2～5cm范围内给予5－ALA氨基酮戊酸光动力疗法治疗。最后瘤体完全消失，随访27个月后收到较好的临床和美观效果。建议在治疗中应考虑该疗法的相对不足之处。
　　
　　4．4　鲍温病和早期鳞状上皮细胞癌：迄今，光动力疗法对上皮瘤或其癌前病变治愈率最高，可以达到100％。Salim最近对局部使用20％的5－ALA光动力疗法治疗鲍温病进行了广泛的评估，把5－ALA光动力疗法和局部使用5－氟脲嘧啶进行了对比。40例组织学上确诊但没有接受过治疗的鲍温病患者分别接受光动力治疗或5－氟脲嘧啶的治疗。在照射前4h将20％的5－ALA涂抹在皮损表面，光源采用波长为650nm、能量50～90 mw/cm2和100 J/cm2的不连续光源。5－氟脲嘧啶组第一周每天用5－氟脲嘧啶治疗1次，第2～4周每天治疗2次，随访6周，如有需要可分别进行再次治疗。结果显示光动力组中33个皮损中有29个显示完全有效，有效率88％，而5－氟脲嘧啶组中为67％。随访1年后临床完全清除率分别为82％和42％。
　　
　　5　光动力疗法的优势和不足
　　
　　由于光敏作用仅仅作用于上皮组织细胞而非成纤维细胞和真皮纤维，临床上未见瘢痕和溃疡形成，故光动力疗法具有很好的美容效果。其次色素改变很少发生，而且时间也很短暂。在大多数成年人的治疗中也没有不可逆的脱发出现。但是，由于对毛囊皮脂腺单位的致敏作用，脱发现象估计还会有报道。除此之外，有卟啉病病史或是对使用致敏药物成分过敏的患者尚未严格限制光动力疗法。可以反复进行光动力疗法的治疗，甚至是在以前进行过光动力疗法的部位。光动力疗法最主要的不良反应是刺痛和灼热感。虽然常需限制光线照射的时间，但这些不良反应限制了患者的依从性。特别是需要治疗一个大面积的皮损时，常常需要使用镇痛制剂；另外治疗时可使用冷空气来减轻痛觉，这样可以提高5－ALA或者MAL光动力疗法的耐受性。由于利多卡因和丙胺卡因混合物的高pH值会导致光敏剂的化学成分失活，所以并不推荐在照射前使用。治疗后常可以看到局限性红斑和水肿现象发生，随后几天内会在肿瘤地方出现干性坏死。10～21天后，痂皮形成，最后通常形成上皮细胞覆盖创面。在这个过程中，多数患者均只感到轻微不适。在炎症性皮肤病的治疗中，由于光线和光敏物质剂量均极低，所以虽然经过多次治疗，仍只观察到很少甚至没有观察到不良反应。
　　
　　6　小结
　　
　　目前，光动力疗法治疗痤疮、光线性角化病、表浅基底细胞癌及鲍温病等损容性皮肤病的疗效已非常明确。大量数据显示，光动力疗法对于其他表皮的恶性肿瘤和炎症性皮肤病是同样有效的。然而，仍需要进行大量工作来证实光动力疗法对于炎症性皮肤病疗效是否优于其他的治疗方法。目前光动力疗法的优势体现在可与目前标准疗法相媲美的临床疗效，能同时治疗多发性肿瘤及其早期皮损，愈合时间相对较短，设备成本相对低廉，患者具有良好的耐受性及满意的美容效果。