针刺治疗阿尔茨海默病的研究进展*

张淼，朱少炳，张思琪，王胜男，王雪蓉，马帅，曲阳

1.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；

2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

阿尔茨海默病(Alzheimer′disease，AD)是以进行性的认知功能障碍和行为损害为特点的慢性中枢神经系统退行性疾病[1]，是老年痴呆最常见的类型，临床上早期以记忆障碍为主要表现，随后出现认知障碍症状，进一步出现抑郁、睡眠障碍等精神行为的改变，最后进展为全面性痴呆[2]。AD在中医学范畴中属于呆病、痴呆等，其病因病机总结为本虚标实，其中本虚为肾，标实为痰浊、血瘀[3]。目前，西医治疗AD的药物比较单一，如多奈哌齐、美金刚等[4]，而中医治疗AD根据其病因病机整体施治、辨证论治，疗效显著。

1.1 西医发病机制目前，AD致病较为主流的病理机制学说有以下几种：其一，β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)学说：正常情况下Aβ是可以被清除的[5]，当Aβ不能被清除时形成的老年斑是AD发生最重要的病理产物；
其二，Tau蛋白过度磷酸化：正常状态下Tau蛋白和微管结合能够增强稳定性[6]，而当蛋白过度磷酸化后会形成神经原纤维缠结，导致AD发生[7]；
其三，神经炎症学说：急性炎症的发生对神经系统是有利的[8]，当发生慢性炎症反应时，产生的促炎因子会激发Aβ斑块的沉积，而斑块也会加重其炎症反应，加快AD的进程；
其四，胆碱能假说：研究发现AD患者脑内的胆碱能神经元发生缺失，致使乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)合成障碍，最后导致AD的发生[9]。研究发现，这些学说具有一定的关联性[10]，Aβ的聚集和沉淀会诱发炎症反应[9]，胆碱能活性的降低也与以上因素有关。除此之外，还有金属离子紊乱、神经血管学说、氧化应激反应等，AD的发病机制仍在不断的研究与发展中。综上认为，AD的发病机制之间相互作用、相互影响，一种机制的发生能够影响其他机制的作用，甚至诱发另一种机制的产生，从而加速AD的进程。

1.2 中医病因病机《医学心悟》载：“人至老年，肾精衰枯，髓海空虚，神明无主。”肾亏无以化髓，髓失无以养脑，则发为痴呆[4]。《仁斋直指方论》也指出，瘀血上阻于清窍，发为“忘”证，可见瘀血亦是导致痴呆发生的原因之一[11]。《石室秘录》记载：“痰势最盛，呆气最深”，可见痰浊越盛者痴呆程度越重[12]。

综上所述，痴呆的病位在脑，为虚、痰、瘀三者作用的结果，以肾虚为本，痰瘀为标，虚则致痰瘀，痰瘀也致虚，相互影响，彼此作用。

2.1 Aβ的有效性有学者采用电针治疗AD小鼠，通过行为和免疫学研究发现，电针能够改善AD小鼠症状，减少Aβ沉积，其机制是抑制小胶质细胞M1极化炎性分子高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)、促进M2极化因子白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的表达以及增强溶酶体的功能[13-14]。可见，HMGB1增长对AD的发生发挥着正相关的作用，IL-10对于AD的发生发挥着负相关的作用，二者在一定程度上相互拮抗，因此，在治疗AD的过程中抑制HMGB1的产生、增进IL-10的产生可有效减少蛋白的淀粉样改变，抑制AD的发病进程。

2.2 抑制Tau蛋白的过度磷酸化研究发现，电针治疗AD鼠模型能够提高脑皮质及海马区突触功能蛋白突触素(synaptophysin，SYN)和突触后致密物-95(postsynaptic density-95，PSD-95)的表达，提高突触功能，改善记忆能力，且早期疗效要高于中期和晚期[15-16]。刘欣媛等[17]通过针刺快速老化小鼠的百会、神门穴，同时悬灸肾俞穴，发现针灸治疗AD小鼠能够改善认知功能，其机制可能与升高GLil、降低Tau蛋白表达水平有关。由此可见，早诊断、早治疗对AD的改善十分重要。

2.3 抑制神经炎性实验研究发现，针刺治疗AD鼠的机制主要是抑制胶质细胞的增生、活化及免疫炎性反应，同时，针刺能够使脑皮层区Janus激酶2(Janus Kinase 2，JAK2)、信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)阳性细胞数显著减少，抑制炎性细胞因子的表达[18-20]。故而认为，治疗AD神经炎症的有效性与抑制JAK2以及STAT3蛋白表达有关。

2.4 抑制胆碱能活性望庐山等[21]研究发现，电针治疗AD鼠能够提高胆碱乙酰化酶(choline acetyltransferase，ChAT)的活性，抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，促进Ach的合成，增加Ach的含量，从而进一步提高学习认知能力。此外，针刺治疗AD的相关实验研究仍在不断深入，在提高载脂高蛋白E的表达、抗氧化应激、免疫调节等方面都取得了新进展，可见针刺治疗AD具有多方位、多靶点的作用。

实验研究的目的是更好地服务于临床，实验是临床的基石，临床是实验最直接的反映。针刺治疗AD的临床研究可以更直接地反映针灸治疗的可行性及疗效的真实性。临床疗效是检验针刺治疗AD最重要的标准。

3.1 针刺联合西药疗法有学者临床上采用单独用药及针药结合两种方式进行对比治疗，通过临床症状、量表统计学及血清学综合分析发现，针药结合的疗效均高于药物治疗，且能够提高患者的氧化应激反应及认知能力，且具有较好的安全性[22-23]，表明针药结合具有良好的协同作用，且针刺对AD的疗效是多角度的。

3.2 针刺联合中药疗法有学者在AD患者的临床治疗中，对部分患者采用常规西医治疗，另一部分患者采用针刺联合中药治疗，针刺大椎、人中、天柱、三阴交、内关等穴位，发现中药联合针刺治疗对改善患者认知功能及日常活动能力的效果优于常规西医治疗，证明了中医药治疗AD的优越性[24-25]。冯晴等[26]采用针刺治疗AD患者百会、风府、神庭等穴位，通过量表测定及后期随访观察发现，电针治疗AD的持续效应以及瞬时记忆力的改善均高于药物治疗。

3.3 单一针刺疗法孙赫楠等[27]通过对部分患者给予安慰剂，另一部分患者在给药的基础上针刺百会、涌泉穴，通过量表分析及血浆Ach、Aβ水平变化分析发现，针刺百会、涌泉穴能够治疗AD，其作用机制是提高血浆Ach水平，降低Aβ1-40、Aβ1-42水平。因此，无论是单一针刺治疗还是中西医结合治疗，无论是短期疗效还是长期疗效，针刺疗效均高于药物治疗，且联合治疗能够更好地提高其临床疗效。

针刺治疗AD疗效显著，多从督脉、肾以及脑的角度进行论治。

4.1 通督启神法[28]《黄帝内经》载：“督脉者……其络循阴器……贯脊属肾……上额交巅上，入络脑。”说明脑与督脉相交通。同时，阳脉之海的督脉对人体阳经具有调控作用，通过络脉与心肾相交通，而经脉又是气血津液共同运行的通道，因此督脉对气血津液亦具有调节作用。当气血津液充足，上荣于脑，脑髓充养，“脑主神”的功能才能得以发挥。督脉不通，气血津液不能上荣，脑失所养，致神机废用，则发为痴呆。

取穴部位及依据：主穴为以督脉循行的百会、印堂、水沟三穴。百会在脑，可直达脑髓，具有直接的调节作用。针刺百会穴可调节手足三阳及厥阴肝经之气，发挥统领作用，而印堂、水沟穴共奏通督醒神开窍之功，可通过三穴升阳益气，补精填髓，行气通督，开窍醒神。

4.2 益肾调督法[29]《内经精义》载：“事物之所以不忘，赖此记忆，记在何处，则在肾精。益肾生精，化为髓，而藏之于脑中。”说明肾精的盈亏对脑的影响，故治疗时需以补肾为本。同时，督脉又为连接脑、肾之桥梁，治疗AD的过程中需将益肾、调督相结合，从而创立了益肾调督的治法治则。在针灸的选穴上，可选取太溪、肾俞穴以益肾，选取百会、大椎穴以调督，通过命门穴加强其益肾通督之用[30]。以上诸穴合用，可振奋阳气，疏通督脉经气，加强脏腑联络，益肾填精，聪脑益智，治疗AD。

4.3 益髓通窍法[31]《本草纲目》载：“脑为元神之府。”益髓通窍法是以病位在脑为根据，通过本虚标实病机确立的治则治法，即通过益髓补肾精、养气血，以通窍之法来醒神开窍。在针刺选穴上，可选取太溪、悬钟以益髓填精，选取四神聪、百会以开窍醒神，通过足三里补后天而养先天，以神门调三焦以通窍，共奏益髓通窍之功。

4.4 益智四项头针法[32]益智四项头针法是通过针刺四神针、脑三针、智三针及颞三针治疗AD的方法，由靳瑞教授创立。痴呆的病位在脑，针刺头部可直达病所，发挥充髓养脑之功。在选穴上，可选取四神针以调节脑府经气，脑三针以益脑醒神，智三针以健脑益智[33]，颞三针以升阳调神，共奏醒神健脑以充髓之功。

此外，还有许多治疗AD的方法，如醒脑开窍法、三焦针法等。根据其理论的不同，虽选穴存在一定的差异，但在临床上和实验中均取得了较好的治疗效果，可为后续研究提供思路和基础。

目前，脑肠肽的相关研究越来越多，脑肠肽作为现代医学理论，可与中医针刺疗法相结合以提高临床疗效，增加治疗手段的多样性。

肠脑轴是连接胃肠道和脑的桥梁[34]，其中，肠神经系统被称为人类的第二大脑。研究发现，肠道菌群的多样性与神经系统疾病的发生是多途径、双向互动的关系[35]。当肠道菌群失调时，脂多糖及淀粉样蛋白的分泌增加，进入肠壁，激活Toll样受体4及其他受体，使其产生炎性细胞因子，从而增加血脑屏障的通透性，使炎性因子进入大脑，引起神经炎症以及神经损伤。正常的肠道菌群能够对肠道发挥保护作用，减少炎症因子进入血液循环，减少对神经的损伤。此外，肠道菌群也参与了神经免疫反应，直接刺激迷走神经。肠道菌群的代谢产物亦会影响血脑屏障，干预神经元的发育及分化，影响大脑功能。所以，肠道菌群与脑组织的功能、代谢及神经系统相互作用、双向互动。AD、抑郁症、帕金森病等神经系统疾病的发生关系密切，有学者研究发现，肠道菌群失调不仅会产生Aβ淀粉斑块，也会驱动神经炎症，促使AD的发生。从中医理论来讲，手阳明大肠经、足阳明胃经均与脑相连，足阳明经发生病变时，“是动则病”，亦发生“登高而歌、弃衣而走”等神志病变。从经络角度出发，肠与脑密不可分。《黄帝内经》记载了“小肠主受盛化物”，有化生精微物质的作用，而脑髓的充养与否需要精微物质为前提，故从脏腑角度也可见肠与脑之间的重要关联性。以针刺为具体疗法，以肠脑轴理论为指导，从中医脏腑理论出发辨证论治，中西医结合，可有效提高AD的治疗效果。而从肠道微生物的多样性出发，从肠脑肽角度治疗AD，为AD的临床治疗提供了新的思路和方法。

在治疗手段上，针刺治疗AD具有多样性、多重性。在作用机制上，针刺对Tau蛋白的过度磷酸化、神经炎性作用及胆碱能等机制均具有较好的抑制效果。单独针刺治疗及针刺联合其他药物治疗均取得了显著的疗效，且采用针药结合的方式可发挥协同作用，加强AD的治疗效果。由于针刺治疗AD具有的多靶点、多通路、不良反应小等临床特点，其临床地位和学术价值越来越重要。在疾病特点上，痴呆作为一种全身性疾病，虽病位在脑，但和脏腑功能失调密切相关，涉及心、脾、肝、肾四脏腑，而督脉作为经络中直接与脑相连的经脉，能够通窍益髓，充髓以益脑，所以在针刺的治疗中需以通督益髓、补肾益智为重要治则。

现有研究仍存在一些不足之处：机制研究方面，通过总结发现AD的发病机制并不是独立存在的，各发病因素之间相互作用、相互影响，而针刺治疗AD的机制研究多以单一机制为切入点，缺少对多种机制的综合考量，客观性不足；
临床研究方面，AD的诊断及疗效尚缺乏统一标准，如AD的临床证型没有统一分型，治疗方法多样，多是医者通过临床经验总结出来的治法治则，缺少统一的治疗及选穴方法；
临床疗效观察方面，多数临床研究所采纳的患者的病情发展程度不同，治疗时间短，多为短期观察，而AD是一种进展性疾病，长期有效性的治疗也是我们亟须关注的问题。针对上述问题，今后的研究中，首先需要多角度探讨针刺治疗AD机制的相关性，以期为临床应用提供更加完善的理论依据；
其次，建立统一的诊治标准，提高治疗的规范性；
中医认为，针刺和艾灸是一体的，但目前治疗AD以针刺为主，灸法治疗AD的文献研究较少，故需进一步加强针刺和艾灸的有机结合，提高中医药治疗AD的多样性。