利莫那班的药理学研究进展

高行，李盼，邢树礼，马凤君，樊彬，贾琼

1.滨州医学院附属医院药学部，山东滨州 256600；
2.滨州医学院附属医院门诊部，山东滨州 256600

利莫那班属于一个大麻素Ⅰ型受体（CB1）抑制剂，其在1994 年由法国赛诺菲-安万特公司研发[1]。同时，该药物也是第一个进入临床试验的选择性CB1 抑制剂，有数据显示，其有较好的减肥效果[2]。在2004 年关于利莫那班Ⅲ期临床试验数据被公布，在2006 年通过欧盟批准上市。但是在2007 年有学者进行了4 项随机对照研究发现，给予患者利莫那班治疗后，其发生抑郁等精神不良反应的发生率明显升高[3]。还有研究也显示，利莫那班会提高患者自杀风险，因此，在2007 年利莫那班被阻止在美国上市，该药物的市场前景也被阻碍[4]。故有必要对利莫那班的药理学进行研究与分析，以便提高其使用安全性。

大麻素受体的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因子释放和免疫细胞迁移，人体中存在的大麻素受体亚型至少有两种，一种为CB1，另一种为CB2。CB1 受体多存在于脂肪组织与脑组织当中，在交感神经末梢、肌肉、肝脏、血管内皮、心肌中也有较少的表达；
大脑皮层、基底神经节、小脑、海马CA 椎体细胞层是脑内主要的分布CB1 受体的部位，其分布情况可能与大麻素调节运动、记忆和认知的作用有关。而淋巴组织、外周巨噬细胞是分布CB2 受体的主要部位，在脑内也有较少的表达[5]。近几年，相关研究证实机体中还有CB3 受体（其他大麻素受体）[6]。

2.1 内源性配体

机体中2-花生四烯酸甘油（2-Arachidonic acid glycerol, 2-AG）、花生四烯酸氨基乙醇（anandamide, ANA）等小分子脂类大麻素受体的亲和性较强。在大脑中，2-AG、ANA 均能对合成通路进行选择，以此激活机体中的Ca2+和I 型代谢性谷氨酸（metabotropic glutamate receptor 1, mGlu）。树突和突触后的神经元胞体是主要的释放内源性大麻素样物质的地方，一旦突触后神经兴奋就会导致Ca2+内流。如果作用在细胞膜上的脂质前体，则激活磷脂酶C，促使机体中形成甘油二酯，经过脂肪酶的裂解促使机体产生2-花生烯酸甘油。如果作用于细胞膜的磷脂上，会激活酰基转移酶，之后裂解产生花生四烯酸氨基乙醇[7]。花生四烯酸氨基乙醇和2-花生烯酸甘油到达突触的间隙后，作用于突触的前膜受体，促使神经元上的转运蛋白、胶质细胞等重新摄取和清除过多的内源性大麻素物质。

相关研究指出，人的大脑中的2-AG 含量高于NAN 含量，由此可见，大脑中影响生理作用发挥的主要的内源性大麻素物质就是2-AG；
另外2-AG 也是中枢神经系统中CB1 的一种主要内源性配体，其有特殊的结合位点，可以与CB1 受体进行有效的结合。内源性大麻素物质在大脑中主要通过逆向性神经递质发挥自身作用，其释放的位置是突触后神经元，而主要发挥自身作用的位置是突触前膜CB1受体[8]。激活后的CB1 受体通过G 蛋白转导，之后降低环腺苷酸在机体中的含量，从而进一步抑制蛋白激酶A。

2.2 内源性类大麻素系统

内源性类大麻素以及和其相关的受体均被统称为内源性类大麻素系统（endogenous cannabinoid system, ECS），主要存在于大脑以及外周部位（参与脂肪代谢、体质量控制以及能量平衡），同时存在于边缘系统以及下丘脑的神经元中，可对人体摄取食物的情况进行调节。若短时间内没有进食，中枢神经系统会通过激活ECS 达到再次摄入食物的目的。ECS 被过度激活后，会增加食欲，提高依赖尼古丁的情况；
如果外周部位的ECS 被过度激活，会导致脂肪细胞中脂肪大量蓄积，增加体质量[9]。有关研究显示，给予多种动物补充内源性、外源性的大麻素样物质后，均存在食量增加的情况，导致体质量增加，而导致此类情况发生的主要原因就是CB1 受体激活[10]。相反如果给予多种动物选择性的补充CB1 受体拮抗剂，则会降低食物的摄入量，导致体质量降低，针对肥胖的动物，此类试验更佳明显。分析原因，其可能通过改善代谢、减少食物摄取从而发挥作用。抑制中枢神经系统和下丘脑中的CB1 受体，会降低食物的摄入量；
而对周围脂肪组织中的CB1 受体发挥抑制作用，其可以诱导脂肪细胞分化、成熟、增殖，加速脂联素的生成，增加饱腹感的同时对脂肪分解的情况有改善作用[11]。

利莫那班是一种二芳基吡唑环类化合物，也是一种新型的CB1 受体拮抗剂类的减肥药物。较多的临床前研究均对利莫那班在啮齿类动物中的摄食效应进行了评价[12]。最早通过利莫那班对动物摄食情况的影响进行研究发现，应用利莫那班后，限食的大鼠在摄入自发性饲料方面剂量存在依赖性下降现象，但在常规饲料的摄入量方面并未发生改变[13]。针对喜食蔗糖以及没有限食的大鼠，应用利莫那班后，会降低其觅食蔗糖的强度。因此，抑制内源性大麻素系统可以降低动物对蔗糖的食欲值。还有研究发现给予利莫那班后，一般食物的摄入量也明显降低，说明一般食物摄入量也会受到利莫那班影响[14]。另外，利莫那班在试验剂量水平下并不会影响动物的一般行为。其次研究证实，利莫那班有效抑制食欲的条件并非口感优良[15]。相关学者为研究利莫那班能否改变非肥胖大鼠的摄食量、体质量进行了重复给药的研究，结果发现，利莫那班起效速度高于安慰剂组，可以使动物的摄食量迅速降低，但持续给药后，会出现耐受性和药物抑制效应。虽然利莫那班停止给药后，大鼠的摄食量会迅速恢复，但在整个的用药期间，安慰剂处理组大鼠的体质量增长速度比利莫那班处理组更快，由此可看出，虽然随着时间的不断延长，利莫那班组会产生耐药性和厌食效应，但是相较于其对动物摄食量的影响，其对动物体质量的影响时间更长[16-17]。相关学者研究了针对饲料导致的肥胖模型小鼠应用利莫那班的效果，结果显示应用高脂肪的饲料后均存在中度肥胖的情况，且会增加饲料的摄入量，同时会增加小鼠对胰岛素的耐受性。用药5 周内，利莫那班会导致此类小鼠体质量下降20%，摄食量降低到48%[18]。利莫那班应用后可以对机体耐受胰岛素的情况进行校正，即利莫那班应用于动物中，会明显降低其对一般食物以及口感优良食物的摄入量。

相关研究指出，利莫那班可以降低机体中的葡萄糖、血清瘦素以及胰岛素水平，具有降低肥胖相关危险因子的作用，可以改善血脂指标水平。利莫那班在0.3 mg/kg 剂量下会降低尼古丁自身给药剂量；
因利莫那班的药理作用较为广泛，因此在将其应用于解除肥胖症的同时，应积极探索其他多种疾病的治疗效果[19]。国外相关研究指出，利莫那班多用在戒烟、肥胖治疗中；
国内研究显示，利莫那班多用在中枢神经系统疾病的治疗中，比如改善癫痫、偏头疼、精神分裂症、谵妄症、认知障碍、记忆障碍、呕吐、情绪失调、焦虑症、胸腺疾病、厌食等疾病，还能用在肿瘤化疗当中[20]。

利莫那班发挥作用的机制为作用于CB1 受体，但是有关研究表明，药物浓度较低时，会因为CB1的反向作用发挥自身的药理作用[21]。而如果药物浓度较高时，其对CB2 受体有拮抗作用，将钾、钙通道阻断，同时会对细胞间隙的连接造成影响。相关研究指出，利莫那班发挥拮抗作用的机制就是对CB1 受体水平进行调节，其可以竞争性的结合机体中的2-AG、ANA 内源性配体，降低ECS 的活性[22]。利莫那班可以让CB1 受体内在活性降低。但是该效应大小与剂量高低、组织类型、配体种类存在密切的关系。

通过灌胃的方式将利莫那班应用于猕猴、大鼠等动物后，用药1～3 h 内可以迅速达到峰值，吸收速度较快。相对来讲，口服用药的利用度较低，分析可能与首过效应较强有关。大鼠之间的性别差异较为明显，相较于雄性大鼠，雌性大鼠中的血浆浓度更高，分析原因可能与雄性大鼠具有较高的代谢作用有关。每天用药1 次，大约7 d 内药动学参数会处于稳定状态。通过静脉用药方式将利莫那班注入大鼠、猕猴体内，相较于机体中总含水量，其在表观的分布容积更大[23]。在大鼠体内的放射性活性组织中广泛存在，能直接穿过血脑屏障、胎盘。在体外利莫那班和动物、人的血浆蛋白的结合率高达100.00%，但是在红细胞当中分布比较少[24]。虽然其与血浆蛋白的结合率较高，但其和组织的亲和性也较高。

利莫那班毒性作用机制主要有以下3 点：①主要药理学。药物在靶标直接作用，扩大了药理效应，但与理化性和双亲性之间没有关联性。②化学介导毒性。其发生和某种特定物质的理化性质息息相关，但和磷脂病、氧化应激反应等药物作用的靶标没有关系[25]。同时，利莫那班的毒性与其主要药效作用存在密切的关系。③次要药理学。能介导靶标之外的靶标引发毒性。例如氟苯丙胺，其是一种2C 型的血清素受体激动剂，广泛应用于减肥的治疗中，但同时会刺激2B 型血清素受体，导致肺门脉高压等疾病

综上所述，在2009 年1 月，利莫那班在很多国家上市，但实际应用后，因容易导致精神病类药物不良反应，而撤销上市许可证。肥胖疾病具有难治性、高发性的特点，由此可以看出，利莫那班不是首个用于减肥治疗的药物，且其引发的毒性作用均由自身的药理学作用导致，因此，对其药理学作用进行研究，并寻找解决毒性作用的措施对利莫那班使用前景有积极的促进作用。