Krüppel,样转录因子在动脉粥样硬化中的作用

雷丽娟，陈渝川，陈明华，司书毅，许艳妮

动脉粥样硬化是一种涉及脂质代谢、炎症、氧化应激等过程的复杂疾病，是多种严重心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的病理基础[1-2]。根据《2020年中国心血管健康与疾病报告》，心血管病是导致我国城乡居民总死亡的首要原因。据推算，我国现有心血管病患者约 3.30 亿，且心血管病的患病率及死亡率仍处于上升阶段，给人们带来了严重的疾病负担[3]。尽管我们已经有了以他汀类药物为代表的治疗动脉粥样硬化等心血管疾病的药物，但仍有较多患者的治疗效果不理想，因此发现新型抗动脉粥样硬化药物具有重大的意义。

内皮细胞受损导致内皮功能障碍是动脉粥样硬化斑块发生发展的重要始动环节，受损的内皮细胞会分泌多种黏附分子、趋化因子吸引血液循环中的单核细胞黏附到内皮细胞上[4]。单核细胞通过内皮细胞的连接迁移浸润到内膜并分化为巨噬细胞，摄取各种形式的修饰低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL）形成泡沫细胞，这是脂肪条纹和动脉粥样硬化斑块形成的早期过程[5-6]。另一方面，吞噬了过量脂质的巨噬细胞会进一步刺激内皮细胞产生炎症，表达黏附分子和趋化因子，加快动脉粥样硬化的进程[7]。

研究人员发现 Krüppel 蛋白突变的果蝇在胸腹发育方面有严重的畸形，会导致死亡，因此以德文中意为“残废”的 Krüppel 对其进行命名[8]。人们最早于哺乳动物的红细胞中发现了 Krüppel 的同源物，迄今为止共发现了 18 个家族成员[9]。Krüppel 样转录因子（Krüppel-like factors，KLFs）是一类 DNA 结合转录因子，由锌指结构域和功能结合域组成。KLFs 的锌指结构域具有高度的同源性，三个 C2H2锌指结构域位于 C 末端，发挥 DNA 结合和核定位的作用；
而 N 末端区域是高度分散的非 DNA 结合区，介导蛋白与蛋白间的相互作用从而发挥转录激活或转录抑制作用；
KLFs 通过直接与 DNA 结合或与辅因子相互作用发挥生物学活性[10-11]。在 KLFs 家族中，KLF2 和 KLF4 在动脉粥样硬化中研究最多。KLF2 和 KLF4 能够调控内皮细胞和巨噬细胞的功能，在脂质代谢和炎症等过程中具有正向调节作用，发挥良好的抗动脉粥样硬化的作用。本文主要对KLF2 和 KLF4 在内皮细胞和巨噬细胞中对动脉粥样硬化的作用进行综述，对其他 KLFs 家族成员进行简单介绍。

血管内皮细胞是排列在血管内膜中的单层细胞，在整合和传导从血液到血管壁再到器官的生物化学（如细胞因子）和生物力学（如剪切应力）的信号传导过程中发挥着独特的作用。内皮细胞参与屏障功能、炎症、凝血、血管生成等[12]多个关键细胞过程，这些过程的失调会导致内皮功能障碍以及血管稳态失衡，从而导致动脉粥样硬化、血栓等多种血管性疾病[13]（图1）。

图1 KLF2 在内皮细胞中的部分功能（BDNF、SIRT1、FoxP1、GPR120、IRF2BP2、miR-188-3p 能够上调 KLF2 的表达，TNFAIP3、GPR30、GPR81 能够通过 ERK5 信号通路上调 KLF2 的表达；
miR-92a、Dicer 和 GPR55 可以抑制 KLF2 的表达；
KLF2 可以诱导下游基因 HRD1、HK1 的表达，KLF2 还可以抑制 NLRP3 的表达，从而发挥抗炎、抑制单核细胞黏附、调节血栓以及血管生成的作用）

体内动物实验发现，如果内皮细胞缺失 KLF2 或KLF4 容易导致动脉粥样硬化。研究发现与对照组载脂蛋白 E 基因敲除（apolipoprotein E knockout，ApoE-/-）小鼠相比，高脂饮食诱导的Klf2 及ApoE基因敲除小鼠（Klf2+/-ApoE-/-）动脉粥样硬化斑块面积显著增加[14]。与对照组相比，内皮特异性敲除Klf4的小鼠表现出更为严重的动脉粥样硬化负担及炎症细胞浸润；
而内皮过表达 Klf4 的小鼠动脉粥样硬化病变面积和炎症细胞浸润则显著减少，表明 KLF4 具有抗炎以及抗动脉粥样硬化的作用[15]。

1.1 KLFs 与血液剪切应力

剪切应力是指血液流动过程中内皮细胞所受到的摩擦力，内皮细胞可以将剪切应力转化为生化信号，激活多种信号途径从而调节基因表达和细胞行为[16]。层流剪切力可以激活机械感觉复合体，通过细胞外信号调节激酶激酶 5/细胞外信号调节激酶 5/肌细胞增强因子 2（MEK5/ERK5/MEF2）信号通路上调 KLF2 和 KLF4 的表达，从而产生抗炎和抗血栓内皮表型的作用；
而在血流湍流区扰动剪切应力的作用下会使 KLF2 和 KLF4 的表达下调，导致内皮功能障碍，因此在动脉分叉处动脉粥样硬化斑块病变形成增多[17-19]。剪切应力还可以激活血管内皮细胞KLF4 的表达从而增加了连接蛋白 40（Cx40）的表达，并与 NF-κB α 抑制蛋白 IκB 相互作用，减少了 NF-κB 向核内转移，减少 NF-κB 的活化从而抑制炎症反应[20]。

此外，不同的剪切应力使得非编码小 RNA（non-coding small RNAs，miRNAs）对 KLFs 的转录后调控也大不相同。内皮细胞中的核糖核酸酶 Dicer 负责生成成熟的促炎 miRNAs，敲低 Dicer 后会增加 KLF2 和 KLF4 的表达[21-22]。内皮细胞在血流湍流区会增加 miR-92a 表达，然后抑制 KLF2 和 KLF4 的表达，发挥促炎介质的作用[21,23]；
体内实验证明在低密度脂蛋白受体缺失小鼠（Ldlr-/-）中特异性阻断 miR-92a 可以上调 KLF2 和 KLF4 的表达，从而减少炎症并抑制动脉粥样硬化的发展[24]。在ApoE-/-小鼠中 miR-103 可以抑制 KLF4 的表达从而加重动脉粥样硬化[22]。

1.2 KLFs 对内皮屏障完整性的影响

内皮细胞的屏障功能受损后，单核细胞穿过动脉内皮层进入内膜是动脉粥样硬化病变形成的始动环节，因此完整的内皮屏障在预防动脉粥样硬化发生发展中发挥着重要作用。KLF2 通过调节关键连接蛋白 occludin 表达以及内皮屏障完整性的信号分子（肌球蛋白轻链）的修饰的差异效应来提供屏障保护作用[25-26]。近年来的研究表明，炎症小体诱导的焦亡是内皮损伤的重要原因，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可以通过 KLF2/HK1 信号通路抑制 Ox-LDL 诱导的内皮细胞 NOD 样受体蛋白 3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体形成和焦亡，具有预防和治疗内皮损伤的潜力[27]。3-羟基-3-甲基戊二酰还原酶降解蛋白（3-hydroxy-3-methylglutaryl reductase degradation，HRD1）是一种 E3 泛素连接酶，KLF2 可以特异性结合 HRD1 的启动子，正向调控 HRD1 表达，HRD1 进一步与血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1）相互作用，促进 LOX-1 被蛋白酶体泛素化和降解，减弱 Ox-LDL 诱导的内皮细胞凋亡[28]。KLF4 能够调节血管内皮-钙黏蛋白的表达，维持内皮屏障的完整性从而防止炎症刺激状态下血管的渗漏[29]。

1.3 KLFs 对内皮炎症的影响

炎症会诱导内皮细胞分泌多种炎症因子、趋化因子等促进单核细胞的黏附，加快动脉粥样硬化斑块形成的进程，因此具有抗炎作用的 KLFs 能够起到预防动脉粥样硬化的作用。研究发现激活 KLF2 和 KLF4 可以增加内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和血栓调节素（thrombomodulin，TM）的表达，抑制血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和 E-选择素的表达，从而发挥抗炎作用[30-33]。NF-κB 通过反式激活 VCAM-1、E-选择素、IL-1、IL-8、TNF 等促炎基因促使内皮细胞活化为促炎和血栓前表型，而且 NF-κB 的转录需要 p300、CBP 等共激活因子的参与[34]。KLF2 可以通过负调控蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（PTP1B），逆转 Ox-LDL 诱导的内皮细胞中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的水平，从而减弱内皮细胞炎症以及氧化应激[35]。KLF2 能够抑制激活蛋白 1（activator protein 1，AP-1）进一步减少了柯萨奇病毒和腺病毒受体（coxsackievirus and adenovirus receptor，CAR）的表达，从而减少促炎基因的表达和内皮细胞炎症[36]。KLF4 诱导内皮细胞中胆固醇-25-羟化酶（Ch25h）和肝 X 受体（liver X receptor，LXR）的表达，转录激活Ch25h 和 LXR 能够通过抑制内皮细胞中炎症小体的活性来发挥抗炎作用[37]。

此外，沉默信息调节因子（SIRT1）能上调 KLF2 的表达，导致内皮细胞中 eNOS 和 TM 的表达增加；
西洛他唑通过激活 SIRT1 上调 KLF2 的表达发挥抗炎作用[38]。泛素编辑抗炎蛋白 A20（TNFAIP3）以 ERK5/KLF2 依赖的方式促进 eNOS 磷酸化，从而预防内皮细胞在炎症状态下的功能障碍[31]。干扰素调节因子 2 结合蛋白 2（interferon regulatory factor 2 binding protein 2，IRF2BP2）在内皮细胞中能够上调 KLF2 的 mRNA 及蛋白水平，改善 Ox-LDL诱导的内皮细胞炎症、氧化应激以及单核细胞黏附。激活G-偶联蛋白受体（G-coupled protein receptor，GPR）30 可通过ERK5/KLF2 信号通路抑制扰动剪切应力诱导的氧化应激，减少 IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等炎性细胞因子的释放和单核细胞与内皮细胞的黏附。与 GPR30 相似，GPR81 或GPR120 的激活也可以通过 ERK5/KLF2 信号通路发挥作用。抑制 GPR55 的表达可以增加 KLF2 的表达进而抑制Ox-LDL 诱导的氧化应激、炎症以及单核细胞的黏附[39-41]。过表达 miR-188-3p 能减少ApoE-/-小鼠主动脉的脂质蓄积、病变斑块面积以及巨噬细胞积累，而这部分是通过上调KLF2 减少血浆中的 IL-6、IL-1β、TNF-α 和血清中RANTES 的水平从而起到治疗动脉粥样硬化的作用[42]。叉头框蛋白 P1（forkhead box P1，FoxP1）能够上调 KLF2 进而抑制炎症小体 NLRP3、caspase-1、IL-1β 的表达，减轻内皮细胞炎症，进而延缓动脉粥样硬化的发生发展[43]。

1.4 KLFs 对血栓的影响

冠状动脉粥样硬化斑块破裂是导致急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发生的首要原因，冠状动脉血栓形成是导致 ACS 的最终病理过程。有证据表明，内皮细胞中的 KLF2 和 KLF4 均有助于防止动脉粥样硬化血栓形成[44]。体外实验中，KLF2 和 KLF4 过表达可以诱导 TM 和 eNOS 表达，降低纤溶酶原激活物抑制剂 1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的表达，延长凝血时间[38,45]。KLF2 可以直接结合到 TM 的启动子上，从而增加这个有效的抗血栓和抗炎因子的转录[46]。体内实验中，KLF2 过表达会增加血栓形成时间，而 KLF2 缺失具有相反的效果[47]；
与 KLF2 类似，Zhou 等[15]通过在小鼠体内特异性敲除或过表达内皮细胞中的 KLF4，发现 KLF4诱导了一种抗黏连、抗血栓状态。

1.5 KLFs 对血管生成的影响

小鼠胚胎发生的 E9.5 到 E12.5 是胚胎血管生成和血管壁稳定的关键时期，在此期间，血管内皮细胞中 KLF2 高表达。利用基因靶向技术产生胚胎干细胞缺失Klf2 的小鼠，发现小鼠胚胎在 12.5 ～ 14.5 d 之间死亡，这是因为缺失Klf2 后血管壁完整性遭到破坏从而造成严重的胚胎内和羊膜内出血[48]。剪切应力可以上调 KLF2 的表达从而诱导内皮特异性 miR-126 的表达，激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路[49]；
而且 KLF2 通过与 VEGF 受体-2 启动子的转录激活剂Sp1 竞争来下调 VEGF2 的表达，从而导致 VEGF 激活内皮细胞的能力下降，而内皮细胞激活恰恰是血管生成所必需的[50]。KLF2 以蛋白酶体依赖的方式影响缺氧诱导因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的折叠和成熟来促进其降解，干扰 HIF-1α 与其伴侣蛋白热休克蛋白 90（heat shock protein 90，HSP 90）的相互作用，从而抑制缺氧诱导的血管生成[51]。与只敲低 PTP1B 的内皮细胞相比，同时敲低 KLF2 和 PTP1B 的内皮细胞中内皮血管的生成能力减弱，提示 KLF2 可以通过负调控 PTP1B 的表达增加内皮血管的生成[35]。此外，KLF4 限制了切割介导的 Notch1 的激活，差异调控 Notch 受体、配体和靶基因的表达促进无效的血管生成，是新生血管生成的关键调控因子[52]。

单核细胞/巨噬细胞在先天免疫和适应性免疫中发挥关键作用，是动脉粥样硬化发展过程中重要的炎症细胞。炎症巨噬细胞的聚集和泡沫细胞的形成会促进动脉粥样硬化斑块的发展，是动脉粥样硬化及其血栓并发症的主角[53-54]。因此，抑制单核细胞的黏附、巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白变成泡沫细胞以及巨噬细胞的表型转化对抑制动脉粥样硬化的发生发展具有积极作用。

2.1 KLFs 对巨噬细胞炎症的影响

与内皮细胞相似，髓系细胞 KLF2 水平对炎症刺激很敏感，在急性和慢性炎症状态（如败血症、冠状动脉疾病和代谢性疾病）中会显著降低[55]。单核细胞中 IL-1β、TNF-α和脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）能够减少 KLF2 的表达；
KLF2 反过来也会抑制 COX 2、IL-1β、IL-8、TNF-α、基质金属蛋白酶 9、巨噬细胞炎症蛋白 1α 和 MCP-1 的表达，起到抑制巨噬细胞炎症的作用[11,56]。KLF2 通过影响共激活因子对其靶基因的招募来负向调控 NF-κB 的转录活性，抑制单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中的炎症激活[55,57]。NF-κB/HIF-1α 轴是巨噬细胞促炎症激活的中心[58]，KLF2 可以通过 NF-κB/HIF-1α 轴负向调控巨噬细胞炎症。KLF2 通过与目标基因启动子/增强子中的 KLF2 结合位点（5"-C(A/T)CCC-3"）结合来增加靶基因的表达[59]。IRF2BP2 可以调控 KLF2 的表达，在IRF2BP2缺失的巨噬细胞中，恢复 KLF2 的表达可减弱其炎症表型，并提高其排出胆固醇的能力[60]。KLF2 显著抑制了 Ox-LDL 处理后的巨噬细胞中 miR-155、MCP-1 和 IL-6 的表达，miR-155 过表达可以部分逆转 KLF2 对巨噬细胞炎症反应的抑制作用。在Klf2敲低的巨噬细胞中，抑制 miR-155 可以减少与Klf2敲低相关的促炎特性，这表明 KLF2 可以通过抑制 miR-155 来降低巨噬细胞的炎症反应[61]。此外，在骨髓特异性敲除Klf2 小鼠的体内研究发现，KLF2 还可以通过增加 miR-150 和 miR-124a 的表达在髓系细胞中发挥协同抗炎作用[62]。

2.2 KLFs 对巨噬细胞极化的影响

巨噬细胞通过不同的表型来响应环境信号，在微环境的刺激下巨噬细胞可以极化为具有促炎作用且能分泌促炎因子的 M1 型巨噬细胞或具有降低炎症反应和具有组织修复功能的 M2 型巨噬细胞。组蛋白乙酰转移酶 p300/CBP 相关因子（PCAF）过表达可以通过调节 KLF2 和 KLF4 的转录水平促进 KLF2 和 KLF4 的表达，显著抑制 M1 型巨噬细胞相关促炎基因 TNF-α、IL-6 和 C-X-C 基序趋化因子 10（CXCL10）的表达，抑制 NF-κB 信号通路。而Klf2和Klf4 缺失能够逆转 PCAF 诱导的 M1 巨噬细胞促炎基因表达的抑制作用[63]。KLF4 促进巨噬细胞向 M2 表型分化，抑制巨噬细胞向 M1 表型分化；
KLF4 在冠心病患者循环单核细胞中表达下调，KLF4 缺失的巨噬细胞表现出促进炎症反应，髓系Klf4缺失小鼠更容易发生血管炎症和动脉粥样硬化病变，表明 KLF4 在巨噬细胞的功能中也发挥重要的作用[64-65]。KLF4 通过抑制 NF-κB 及其活化辅因子（p300/CBP-PCAF）结合抑制 TGF-β 信号通路，进而抑制 M1 极化[66]。KLF4 和转录因子 STAT6 通过 MCP-1诱导蛋白的双重催化活性实现 IL-4 诱导的 M2 型极化[67]。KLF4 通过与 STAT6 合作从而促进 M2 表型。KLF4 通过隔离关键共激活因子 p300 和 p300/CBP 相关因子，使NF-κB 失活，从而抑制 M1 表型[68]。KLF4-Ch25h/LXR 轴可以促进巨噬细胞中 M1 向 M2 表型的转化[37]。DNA 甲基转移酶 1（DNA methyltransferase-1，DNMT1）通过催化KLF4 启动子区 DNA 甲基化来下调 KLF4 的表达，从而促进 M1 型巨噬细胞的激活[69]（图2）。

图2 KLF2 和 KLF4 对巨噬细胞极化的影响（KLF2 和 KLF4 可以竞争性抑制 NF-κB 的共激活因子 p300 和 p300/CBP相关因子，使 NF-κB 失活，从而抑制巨噬细胞 M1 型极化；
DNMT1 可以抑制 KLF4 从而促进巨噬细胞 M1 型的极化；
Ch25h/LXR-KLF4 通路以及 STAT6 与 KLF4 结合可以促进巨噬细胞从 M1 向 M2 表型的转化）

2.3 KLFs 对巨噬细胞脂质调节作用

虽然巨噬细胞主要与炎症反应相关，但是巨噬细胞吞噬修饰化低密度脂蛋白形成泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块发生发展的原因之一，抑制脂质的摄取或促进脂质的流出均能延缓泡沫细胞的形成，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。与Klf2+/+/ApoE-/-小鼠相比，高脂高胆固醇饲料喂养的Klf2+/-/ApoE-/-小鼠的斑块中巨噬细胞聚积增加。与野生型小鼠腹腔巨噬细胞相比，Ox-LDL 处理后的Klf2+/-小鼠的腹腔巨噬细胞脂质摄取增加了 40%，而在 RAW264.7 细胞中利用腺病毒过表达 KLF2 后脂质积累明显减弱[14]。KLF2可能通过调控关键脂质结合蛋白脂肪细胞蛋白 2/脂肪酸结合蛋白 4，在原巨噬细胞泡沫细胞形成中发挥重要作用[14]。自噬是一个参与清除体内过量或缺陷蛋白的过程，对动脉粥样硬化的发生发展起到调节作用。KLF2 在自噬中起着至关重要的作用，敲低巨噬细胞Klf2 后，与细胞自噬相关的因素 Beclin1、ATG5 等表达减少，泡沫细胞形成增多，动脉粥样硬化的风险增加[70-71]。但是 KLF2 对巨噬细胞中脂质调节的具体作用机制还尚未有科学家深入研究。

3.1 他汀类药物

降脂的他汀类药物是3-羟基-3 甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑剂，研究发现他汀类药物可以通过缺失香叶酯焦磷酸（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）依赖的信号通路以及 MEF2 信号通路上调内皮细胞以及巨噬细胞中 KLF2 的表达，诱导 eNOS 和血栓调节蛋白的表达，抑制 VCAM-1、NF-κB、MCP-1 等发挥抗炎作用[43,72-75]。他汀类药物还能通过 MEK5/ERK5/MEF2 信号通路诱导KLF4 的表达，起到抑制血栓形成和抗炎的作用[76]。

3.2 白藜芦醇

白藜芦醇（RSV）是一种天然存在于葡萄和红酒中的生物活性多酚，通过激活 SIRT1 和 ERK5/MEF2 信号通路上调内皮细胞中 KLF2 的表达发挥血管保护作用[77]。白藜芦醇通过上调 KLF2 表达，下调 VCAM-1、ICAM-1、IL-6、IL-1β、TNF-α 和 MCP-1 的表达，显著抑制炎症损伤[78-79]。

3.3 单宁酸

在内皮细胞中单宁酸通过 ERK5/MEF2 途径诱导KLF2 表达，以 KLF2 依赖的方式降低 VCAM-1 的表达并显著降低单核细胞的黏附来减弱内皮细胞炎症，为单宁酸已证实的有益心血管作用提供了一种新的机制[80]。

3.4 亚氨基羟肟酸

亚氨基羟肟酸是组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，可以通过MEF2 依赖通路激活 KLF2，并且在内皮细胞中依赖 KLF2抑制了 VCAM-1 等的表达，减弱了单核细胞对内皮细胞的黏附作用，具有良好的抗炎效果[81]。

3.5 硼替佐米

非骨髓抑制剂量的蛋白酶体抑制剂硼替佐米通过增加转录因子 KLF2 的表达可以降低血栓形成风险[47]。

3.6 利拉鲁肽

利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽 1 受体激动剂，是治疗糖尿病的有效降糖药。利拉鲁肽能够通过 ERK5 上调KLF2，进而抑制单核细胞黏附，增加 eNOS、NO 的生成改善内皮细胞损伤，在糖尿病患者血管并发症的治疗中具有潜在的应用价值[82]。

3.7 松醇

松醇是从松科、豆科、银叶等植物中提取的一种环状多元醇，有抗炎和抗氧化作用[83-84]。研究发现，松醇通过 ERK5通路上调 KLF2 的水平，抑制了 Ox-LDL 诱导的 ROS、IL-6、MCP-1、VCAM-1、E-选择素、LOX-1 的 mRNA 和蛋白水平，从而起到保护 Ox-LDL 诱导的内皮细胞炎症和单核细胞黏附的作用[85]。

3.8 毛蕊异黄酮

毛蕊异黄酮通过上调 KLF2 的表达实现负向调控混合激酶样蛋白，从而增强自噬抑制巨噬细胞源性泡沫细胞形成、炎症和凋亡，并且可以促进巨噬细胞向 M2 表型转化[71]。

3.9 白杨素

白杨素通过上调 KLF2 的表达，减弱内皮细胞来源的外泌体中 miR-92a，具有潜在的动脉粥样硬化保护作用[86]。

3.10 氟藤酮

氟藤酮作为一种抗疟药物，近年来研究人员发现氟藤酮能够通过 ERK5/KLF2 信号通路抑制 LPS 诱导的内皮细胞炎症、氧化应激以及单核细胞黏附[87]。

KLFs 作为调节动脉粥样硬化中内皮细胞和巨噬细胞功能的重要调节因子，目前上市的药物中他汀类药物可以通过作用于 KLF2 发挥抗炎作用，白藜芦醇、单宁酸、羟肟酸、亚氨基羟肟酸等也是 KLF2 的药理调节剂[74,79-81]。因此，在深入了解 KLFs 在动脉粥样硬化中作用与机制的基础上，发现 KLFs 调节剂将可以作为一种新的策略来降低心血管疾病的风险。