新活素序贯诺欣妥治疗心力衰竭有效性及安全性meta分析

雷芾华， 牛敏瑞， 陈金荣

(1复旦大学附属金山医院心内科， 上海 201508；

2新疆医科大学护理学院， 乌鲁木齐 830017；
3新疆医科大学第一附属医院神经外科， 乌鲁木齐 830054)

心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，预后差，病死率高，是心源性猝死的主要原因[1]。随着我国人口老龄化趋势的日益严重，心力衰竭发病率逐渐升高，成为老年人住院的主要原因，由于老年心衰患者并发疾病更多，心功能更差，心衰更严重[2]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotension receptor neprilysin inhibitor, ARNI)沙库巴曲缬沙坦(商品名:诺欣妥) 通过抑制脑啡肽酶减缓内源性 脑钠肽(Brain natriuretic peptide, BNP)降解，间接增加人体内BNP含量，在治疗心力衰竭患者取得了较好的临床效果[3]；
PARADIGM-HF 研究发现沙库巴曲缬沙坦 ( Sacubitril/Valsartan, Sac/Val) 可进一步降低射血分数降低心力衰竭 (Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 患者心血管病死率及心衰再住院率，明显改善患者生活质量[4]。重组人脑利钠肽(Recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP) 作为外源性的BNP可以调整体内的神经内分泌水平， 增加局部心肌rh-BNP浓度，目前已广泛应用于心力衰竭患者的临床治疗[5]。本研究采用meta分析评估新活素序贯诺欣妥治疗心力衰竭有效性和安全性，以期为临床心力衰竭药物治疗提供新的循证医学证据。

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 研究设计类型为临床随机对照试验(RCT)，无论是否进行分配隐藏及采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象 研究对象为心衰患者；
纳入标准：(1)所有纳入患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中心力衰竭诊断标准[6]，具有典型的心衰症状和体征；
(2)NYHA心功能分级在Ⅱ～Ⅳ级；
(3)可耐受ACEI 或ARB类药物者；
(4)临床资料完整者；
排除标准：(1)合并严重肝、肾功能不全者(Ccr<30 mL/min)；
(2)合并严重感染、肺部疾病者；
(3)伴有严重精神或心理疾病者；
(4)对新活素或诺欣妥成分过敏者；
(5)动物实验、综述、回顾性研究等；
(6)文献应用的结局指标无法提取或计算获得。

1.1.3 干预方法 所有患者入院后均给予心电监护、吸氧，给予去除诱因及处理基础疾病等常规治疗，予以个性化经指南导向药物治疗；
对照组予以β 受体阻滞剂、ACEI或ARB、醛固酮受体拮抗剂等药物；
对照组在给予ACEI或ARB类药物治疗的基础上加用rhBNP(新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，批准文号：国药准字 S20050033)0.5 mg，用50 mL生理盐水稀释后持续泵入24 h ～ 72 h，根据监测血压水平及时调整泵入速度。观察组在对照组基础上停用ARB类药物(若服用ACEI类药物，先停用ACEI类药物 36 h以上)，给予沙库巴曲缬沙坦钠(诺欣妥，北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字J20171054)治疗，起始剂量每次25 mg，每日2次，根据病人的耐受程度每隔2～4周倍增1次，直至剂量达到维持剂量即每次 200 mg，每日2次。

1.1.4 结局指标 连续型变量：(1)心率、(2)血压、(3)左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、(4)左心室舒张末期内径(Left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、(5)左心室收缩末期内径(Left ventricular end systolic diameter, LVESD)、(6)N末端B 型 利 钠 肽 原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)；
二分类变量：(1)疗效、(2)心衰再入院率、(3)低血压发生率；
疗效评价标准：显效：患者心衰症状显著好转，心功能改善≥2级；
有效：患者心衰症状有所改善，心功能改善1级；
无效：患者心衰症状无改善或恶化，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.1.5 低血压发生率 登记治疗和随访期间低血压发生情况。

1.2 文献检索以“血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂”、 “沙库巴曲缬沙坦”、 “诺欣妥”、 “LCZ696”、 “新活素”、 “重组人脑利钠肽”、 “重组人脑钠肽”、 “心活素”、 “心功能不全”、 “心力衰竭”等为中文检索词检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库；
以“Sacubitril/Valsartan”、“ARNI”、 “Entresto” 、“Angiotensin-receptor neprilysin inhibitor”、“rh-BNP”、“BNP”、“Recombinant human brain natriuretic peptide”、“Brain Natriuretic Peptide”、 “Nesiritide”、 “Natrecor”、 “B-Type Natriuretic Peptide”、“Heart failure”等为英文检索词检索PubMed、Cochrane library、Embase数据库，所有检索均采用主题词+自由词方式，查找所有新活素序贯诺欣妥治疗心力衰竭的病例对照研究，检索日期均为建库至2022年3月20日。

1.3 筛选文献和质量评价标准由2名研究人员分别筛选文献，严格按照纳入及排除标准，当对某一研究有异议时，通过咨询第3位研究人员，确定是否纳入研究。所有纳入文献均采用 Cochrane 干预措施系统评价手册5.1.0版中的偏倚风险工具对纳入研究进行质量评价，质量评估结果见图 1。

图1 纳入文献质量评价

1.4 资料提取由2名研究员共同查阅所纳入研究全文并提取文献内容，包括文献题目、第一作者、发表年份、研究对象、样本量和结局指标(心率、血压、LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP、疗效、心衰再入院率、低血压发生率)。

2.1 检索结果计算机共检索出相关文献2 164篇，经 Endnote 和手动查重后剩余1 536篇，阅读文题和摘要后筛选27篇，按照文献的纳入及排除标准，阅读全文后最终纳入文献10 篇[7-16]，均为中文RCTs，共纳入 913 例患者，其中研究组449例，对照组464例，纳入文章基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价所有纳入研究均为RCTs；
8篇文章报道了随机化方法，包括随机数字表法、随机分组法；
1篇文章提及分配隐藏方法；
所有文章统计学方法均正确且结果完整，见图1。

2.3 meta分析结果

2.3.1 基础资料分析比较 各研究资料基础心率、收缩压、舒张压、LVEF、LVESD、NT-proBNP相比均无统计学差异；
7项研究间基础LVEDD相比有统计学异质性；
采用逐篇排除法进行异质性检验，发现去除文献[8]后，余6项研究基础LVEDD相比无统计学异质性；
meta分析结果显示，6项研究间基础LVEDD相比无统计学差异，见表2、3。

表1 纳入文献的基本特征

表2 各研究基础资料一致性分析

表3 敏感性分析数据列表

2.3.2 治疗后心率水平 纳入研究中有3篇文章报道了治疗1周后心率变化，各研究间异质性较大(P=0.01,I2=78%)；
采用逐篇排除法进行异质性检验，发现去除文献[11]后，余2项研究无统计学异质性(P=0.87,I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗1周后患者心率差异不明显(加权均数差=-3.85,95%CI:-7.62～-0.07,P=0.05)，见图2。

2.3.3 治疗后LVEF水平 纳入研究中有2篇文章报道了治疗1周后LVEF变化，研究间无统计学异质性(P=0.91,I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗1周后患者LVEF水平明显改善(加权均数差=7.97,95%CI:6.89～9.05,P<0.01)，见图3；
有2篇文章报道了治疗2周后LVEF变化，研究间异质性较大(P=0.03,I2=79%)，见图4；
有3篇文章报道了治疗6月后LVEF变化，各研究间异质性较大(P<0.01,I2=97%)，采用逐篇排除法进行异质性检验，发现去除文献[15]后，余2项研究无统计学异质性(P=0.62,I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月后患者LVEF水平明显改善(加权均数差=9.09,95%CI:7.19～10.98,P<0.01)，见图5。

图2 治疗1周后心率比较

图3 治疗1周后LVEF比较

图4 治疗2周后LVEF比较

图5 治疗6月后LVEF比较

2.3.4 治疗后NT-proBNP水平 纳入研究中有2篇文章报道了治疗2周NT-proBNP变化，研究间异质性较大(P<0.01,I2=100%)，见图6；
有2篇文章报道了治疗3月NT-proBNP变化，研究间异质性较大(P=0.02,I2=80%)，见图7；
有3篇文章报道了治疗6月NT-proBNP变化，各研究间异质性较大(P<0.01,I2=94%)，采用逐篇排除法进行异质性检验，发现去除文献[7]后，余2项研究无统计学异质性(P=0.10,I2=63%)，采用随机效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月后患者NT-proBNP水平差异不明显(加权均数差=58.61,95%CI:-138.37～255.60,P=0.56)，见图8。

2.3.5 治疗后LVEDD水平 纳入研究中有2篇文章报道了治疗2周LVEDD变化，研究间异质性较大(P<0.01,I2=98%)，见图9；
有3篇文章报道了治疗6月LVEDD变化，各研究间异质性较大(P<0.01,I2=95%)，采用逐篇排除法进行异质性检验，发现去除文献[15]后，余2项研究无统计学异质性(P=0.12,I2=58%)，采用随机效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月后患者LVEDD明显缩小(加权均数差=-6.60,95%CI:-9.43～-3.76,P<0.01)，见图10。

图6 治疗2周NT-proBNP比较

图7 治疗3月NT-proBNP比较

图8 治疗6月NT-proBNP比较

图9 治疗2周LVEDD比较

图10 治疗6月LVEDD比较

2.3.6 治疗后LVESD水平 纳入研究中有2篇文章报道了治疗2周LVESD变化，研究间无统计学异质性(P=0.18,I2=45%)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗2周患者LVESD明显缩小(加权均数差=-4.16,95%CI:-5.63～-2.68,P<0.01)，见图11；
有2篇文章报道了治疗6月LVESD变化，研究间无统计学异质性(P=0.32,I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月患者LVESD明显缩小(加权均数差=-3.82,95%CI:-4.94～-2.69,P<0.01)，见图12。

2.3.7 治疗有效率 纳入研究中有2篇文章报道了治疗6月有效率，研究间无统计学异质性(P=0.06,I2=71%)，采用随机效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月治疗有效率无明显差异(RR=1.41,95%CI:0.95～2.09,P=0.09)，见图13。

2.3.8 心衰再入院率 纳入研究中有3篇文章报道了治疗6月心衰再入院率，各研究间无统计学异质性(P=0.64,I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月心衰再入院率明显下降(RR=0.49,95%CI:0.29～0.83,P=0.009)，见图14。

图11 治疗2周LVESD比较

图12 治疗6月LVESD比较

图13 治疗6月有效率比较

图14 治疗6月心衰再入院率比较

2.3.9 低血压发生率 纳入研究中有2篇文章报道了治疗1周收缩压变化，研究间异质性较大(P=0.000 8,I2=91%)，见图15；
有3篇文章报道了治疗6月低血压发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.84,I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析；
结果显示，与对照组相比，新活素序贯诺欣妥组治疗6月低血压发生率无明显差异(RR=0.71,95%CI:0.39～1.29,P=0.27)，见图16。

2.3.10 发表偏倚分析 基于治疗6月低血压发生率及治疗6月心衰再入院率漏斗图显示，漏斗图形状基本对称，可以初步认为，本研究受发表偏倚的影响较小，见图17、图18。

图15 治疗1周收缩压比较

图16 治疗6月低血压发生率比较

图17 治疗6月低血压发生率漏斗图

图18 治疗6月心衰再入院率漏斗图

随着社会经济发展和人民生活水平提升，人口老龄化问题越来越突出，心力衰竭作为各种心脏疾病的终末阶段，具有较高的发病率和死亡率。神经内分泌系统过度激活在心衰发生和发展过程中具有重要作用，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神经系统(Sympathetic nervous system, SNS)异常激活，产生大量神经内分泌因子，引起心室重构导致心衰不断进展恶化。

目前心力衰竭治疗方案有药物治疗和器械治疗，药物治疗采用ACEI/ARB、ARNI、β 受体阻滞剂等药物，可以明显改善心衰患者的再入院率和预后。LCZ696是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[17]，LCZ696不仅可以抑制内源性内啡肽酶降解，增加 BNP 浓度，同时具有抑制RAAS系统双重作用，产生对抗神经内分泌过度激活，达到促进尿钠排泄、舒张血管，预防和逆转心室重构治疗心力衰竭[18]。PARADIGM-HF试验研究发现诺欣妥对降低心衰患者死亡及住院风险优于ACEI(依那普利)[19]。因此，2018 年《中华医学会心血管病学分会心力衰竭指南》推荐用 ARNI 替代 ACEI/ARB类药物，用于治疗射血分数降低心衰患者，以进一步减少患者的病死率[6]；
进一步分析发现，沙库巴曲缬沙坦与依那普利治疗相比，可以明显降低急性失代偿性心衰患者NT-proBNP 水平[20]。

BNP主要存在于心房和心室肌细胞内，具有排钠、利尿、扩张动静脉，降低心脏前后负荷作用；
BNP还可以抑制RAAS系统和阻断交感神经过度激活，rh-BNP作为人工合成的内源性激素，同时具有扩张动静脉、促进尿钠排泄、利尿作用，降低心脏前后负荷，增加心脏每搏输出量，有效改善心衰患者临床症状；
同时，研究发现rh-BNP还有利于心肌损伤的修复[21]。

本研究通过汇总国内外有关新活素序贯诺欣妥治疗心力衰竭的真实世界研究，最终纳入10篇文献进行分析，Meta分析发现与新活素联合其他ACEI/ARB 类药物相比，新活素序贯诺欣妥治疗心力衰竭在改善 LVEDD、LVESD，提高LVEF水平方面具有更加显著的疗效，且低血压不良反应发生方面无统计学差异。虽然治疗6月NT-proBNP水平无统计学差异，治疗6月总有效率无统计学差异，但治疗6月患者心衰再入院率明显降低，差异有统计学意义。

新活素是人工合成的脑利钠肽，外源性静脉输注能够直接增加人体内 BNP 含量，补充内源性 BNP 缺乏；
诺欣妥可通过抑制脑啡肽酶减缓内源性 BNP降解，间接升高人体内源性BNP 含量，从而发挥其治疗心力衰竭作用；
因此，新活素序贯诺欣妥治疗心衰方案能够发挥强大而持续的作用，显著优于新活素联合其他ACEI/ARB 类药物，能提高患者心功能，改善心室重构，降低心衰再入院率，且不增加低血压不良反应发生风险，值得临床推广使用。