免疫检查点抑制剂相关肺炎的危险因素及机制

曾天星 赵明栋 夏伟

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)是恶性肿瘤治疗的突破性进展。常见ICI包括细胞程序性死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)抑制剂、细胞程序性死亡配体1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4)抑制剂。随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，免疫相关不良反应越来越多，免疫检查点抑制剂相关肺炎(Checkpoint Inhibitor Related Pneumonitis ,CIP)是其中重要的不良反应。CIP在真实世界的发生率远高于临床试验(9.5% VS 3%～5%)，有潜在的严重生命威胁，死亡率10%～17%[1]。目前已有较多的研究探索了CIP的危险因素，本综述归纳分析了这些研究结果，同时分析潜在的机制，以启发进一步研究。

一、治疗因素

1 化疗

一些研究提示化疗能降低CIP风险。Long等的荟萃分析示，相比ICI单药治疗，化疗联合ICI显著降低CIP风险(1～5级CIP ,OR=0.6;3～5级CIP,OR=0.44)[2]。Huang等的荟萃分析示，相比两种ICI联合治疗，化疗联合ICI显著降低CIP风险(1～5级CIP,OR=0.18; 3～5级CIP,OR=0.11)[3]。化疗降低CIP风险的机制可能是，和ICI联合时，化疗药作为一种免疫抑制剂，可降低各淋巴细胞亚群的数量。一些研究发现CIP患者肺泡灌洗液淋巴细胞显著增多，尤其是CD4+T淋巴细胞[4-5]，而化疗可降低肺泡灌洗液淋巴细胞数量,因此可改变肺组织的免疫环境，从而减少CIP发生。另一方面，化疗时常使用激素也可抑制免疫和炎症反应。

2 免疫治疗

一些研究提示，相比PD-L1抑制剂， PD-1抑制剂发生CIP风险更高。有荟萃分析纳入接受ICI治疗的非小细胞肺癌患者，PD-1抑制剂组2级CIP发生率显著高于PD-L1抑制剂组(22.7% VS 14.9%,P<0.01)， 3级以上CIP发生率也高 (8.6% VS 7.2% ,P=0.15)[6]。还有一些研究报道了PD-1抑制剂的CIP风险高于PD-L1抑制剂，尽管差异无显著性[3,7]。PD-1可与PD-L1结合，也可与细胞程序性死亡配体2 (Programmed cell death-ligand 2,PD-L2)结合，PD-1与PD-L2亲和力更高。PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用维持局部组织的免疫耐受。抑制PD-L2的结合可导致Th2淋巴细胞的功能增强[8]。PD-1抑制剂阻断了PD-1与PD-L1的结合，促进了外周组织T淋巴细胞的功能，同时阻断了PD-1与PD-L2的结合，导致局部组织的免疫不耐受，促进Th2淋巴细胞的功能增强。而PD-L1抑制剂仅阻断PD-1与PD-L1的结合，并不阻断PD-1与PD-L2结合，一定程度保留了肺组织的免疫耐受，抑制了Th2淋巴细胞的功能，这可能是PD-1抑制剂CIP风险高于PD-L1抑制剂的机制。对于免疫检查点抑制剂不同剂量，崔鹏飞等的荟萃分析表明不同剂量PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂CIP风险无显著差异[9-10]。

一些研究提示CTLA-4抑制剂增加CIP风险。Huang等的荟萃分析示，在所有双ICI方案中，纳武利尤单抗+伊匹单抗(CTLA-4抑制剂)风险最高(1～5级CIP ,OR=2.34; 3～5级CIP ,OR=2.54)[3]。Han等的荟萃分析得出同样的结果，含CTLA-4抑制剂的双ICI方案显著增加CIP风险(OR=3.62,P<0.01)[10]。CTLA-4和PD-1在抗肿瘤免疫反应中的作用有明显区别。CTLA-4主要在免疫反应的早期调节T淋巴细胞的增殖，作用的部位主要在淋巴结。PD-1主要在免疫反应后期抑制T淋巴细胞的功能，作用部位主要在外周组织[11]。CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂联用时，T淋巴细胞的增殖、生存能力、免疫及促炎功能显著增强，增加了CIP风险。

3 分子靶向治疗

Jung等报道使用免疫检查点抑制剂后序贯使用分子靶向药，酪氨酸激酶抑制剂增加药物诱导肺炎的风险。242名接受ICI治疗的患者，8周后使用酪氨酸激酶抑制剂，药物诱导肺炎发生率高于使用化疗药(18.8% VS 7.4%)，发病更早(35天VS 62天,P=0.007)，导致的肺炎更严重(≥3级CIP:100% VS 0%,P=0.031)[7]。酪氨酸激酶抑制剂促进肺泡和气道上皮细胞的凋亡，抑制上皮细胞的增殖、分化和血管生成，阻断了肺组织损伤修复机制，可能导致药物诱导的肺损伤。Ohmori等研究发现，博来霉素诱导的肺纤维化癌症小鼠，经3周吉非替尼治疗，肺纤维化和胶原沉积显著加重。所以使用ICI后出现的间质性肺损伤可能被序贯使用的酪氨酸激酶抑制剂扩大了[12]。

4 放疗

Jung等研究发现胸部大剂量放疗(≥60Gy)后使用免疫检查点抑制剂，CIP风险显著增加(OR=3.45 ,P=0.01)[7]。Saito等分析了29名胸部姑息性放疗后使用免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌患者，放疗剂量为30Gy，不增加CIP风险[13]。所以胸部高剂量放疗是CIP高危因素。另外需要注意的是放疗后使用免疫检查点抑制剂，可通过诱发先前照射区域的炎症反应导致辐射召回肺炎[14]。肺泡组织对电离射线相对敏感，放射性肺损伤主要是剂量限制性的不良反应。死亡或衰老的上皮细胞、内皮细胞释放的促炎因子、趋化因子以及激活的免疫细胞共同促进了放射性肺损伤[15]。在此基础上，使用ICI后的免疫增强、肺组织淋巴细胞浸润导致了CIP发生。

二、病理类型

Han等的荟萃分析示相比其它部位肿瘤，肺癌的CIP风险显著增加(OR=2.15,P=0.001)[10]。肺癌的CIP风险高于其它肿瘤，可能因为肺癌患者更多的暴露于烟草，合并吸烟引起的肺损伤(慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等)。对非小细胞肺癌，目前多数研究表明，不同肺癌病理类型之间CIP发生率无显著差异。一些病例对照研究比较了CIP组和非CIP组不同病理类型(腺癌、鳞癌等)构成，组间没有显著差异[16-18]。一些研究比较了腺癌或鳞癌对CIP的风险，差异没有统计学意义[19- 21]。Chao等的研究发现，PD-L1表达大于等于50%是CIP高危因素(OR=7.18,P=0.035)[20]。一些不支持PD-L1表达是CIP危险因素的研究，只比较了PD-L1表达水平构成在CIP组和非CIP组没有显著差异，或者分层值不一样(PD-L1≥1%)[17,21-22]。PD-L1表达水平越高，免疫检查点抑制剂导致的免疫激活作用更强可能致使CIP风险更高。

三、肺部基础疾病

1 间质性肺病

一些研究提示间质性肺病增加CIP风险。Yamaguchi等回顾性分析了125名接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，发现间质性肺病是CIP高危因素(OR=19.07,P<0.01),尤其是表现为特发性肺纤维化[21]。Atchley真实世界的研究得出类似的结论，其中肺纤维化风险最高(OR=6.61,P<0.05)[1]。Shimoji等研究了非肺部肿瘤接受PD-1抑制剂单药治疗的患者，发现肺间质异常是CIP高危因素(OR=6.42,P<0.02)，其中网格影(OR=3.92,P=0.02)，磨玻璃影是独立危险因素(OR=4.05,P=0.01)[23]。间质性肺病中网格影病理学反映肺组织的纤维化和淋巴细胞性炎症，磨玻璃影同样存在淋巴细胞的浸润，使用ICI后增强的免疫激活可能导致肺组织淋巴细胞浸润增多，促进CIP发生。

2 肺功能下降

一些研究提示肺功能下降增加CIP风险。Suzuki等的前瞻性队列研究观察138名接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者,发现第一秒用力肺活量(Forced Expiratory Volumes 1,FEV1)小于等于预计值的75.6%时CIP发生率增加4.85倍(P=0.0041)，用力肺活量(Forced Vital Capacity, FVC)小于等于预计值的77.6%时CIP发生率增加3.85倍(P=0.0081),合并呼吸困难评分大于等于2分时风险更高[22]。Atchley报道慢性阻塞性肺疾病患者CIP风险显著增加(OR=2.42,P<0.05)[1]，Chao等报道了类似的结论(OR=3.46,P=0.016)[20]。对于肺气肿，多数研究不支持其为CIP高危因素[1,17,19]，这可能与影像学上的肺气肿不代表都出现肺功能下降有关。另外Moda等报道，非小细胞肺癌患者肿瘤侵犯中央气道显著增加CIP风险(OR=8.20,P=0.004)[19]，这也可能与肺功能下降密切相关。肺功能下降的患者往往有间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病等，本身肺组织存在慢性炎症、组织损伤，可能是CIP高风险的原因。

四、实验室指标

Correale等回顾性分析发现人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)B*35分子和DRB1*11分子是CIP高危因素，HLA-B*35分子和DRB1*11分子阳性患者CIP发生率显著增高(分别为27.6%,P=0.06;21.0%,P=0.03)，HLA-B*35分子和DRB1*11分子同时阳性，CIP发生率最高(P=0.008)[24]。B*35分子属于高表达I类HLA，参与提呈抗原给细胞毒性T淋巴细胞和相关上游细胞，可激活网状内皮系统，一个促进炎症细胞增殖的过程，见于很多自身免疫性损伤。DRB1*11分子属于高表达Ⅱ类HLA，提呈抗原给CD4+T淋巴细胞，调节细胞毒性T淋巴细胞和B淋巴细胞相互作用，可诱导产生抗脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶1抗体。因此B*35分子和DRB1*11分子能诱导激活网状内皮系统和炎症前反应，在其高表达的条件下，免疫检查点抑制剂激活的免疫系统更容易导致间质性肺炎的发生。有报道白介素-8升高的患者CIP风险下降(OR=0.758,P=0.033)[20]。白介素-8是经典的中性粒细胞趋化物,主要介导中性粒细胞性炎症，这与其它研究报道CIP主要为肺泡淋巴细胞性炎症是相符的[5]。Chu等发现一些CIP患者基线外周血嗜酸粒细胞显著升高(OR=3.51,P<0.001)[18]。嗜酸粒细胞有调节T淋巴细胞的作用，可能促进了CIP发生。另一方面，Naidoo等报道部分CIP患者肺组织病理呈现嗜酸粒细胞浸润， 免疫检查点抑制剂可能导致了嗜酸细胞性肺炎[5]。Hara等报道1例肾细胞癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗，四个周期后出现嗜酸细胞性肺炎，肺泡灌洗液和血嗜酸粒细胞均显著升高[25]。

五、一般情况

目前多数研究表明年龄、性别、功能状态评分不是CIP危险因素，对吸烟，多数研究仅简单分为有吸烟史和无吸烟史，得出结论，吸烟不是CIP危险因素[20-21]。Okada等的研究发现吸烟50包年以上是CIP高危因素(OR=3.19,P=0.028)[16]。吸烟越多，可能代表患者存在吸烟相关肺损伤如慢性阻塞性肺疾病、吸烟相关肺纤维化等基础疾病，可能是CIP高风险的原因。

六、总结与展望

通过文献综述发现，较为明确的CIP高危因素有：PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、高剂量放疗、间质性肺病、肺功能下降、HLA-B*35分子和DRB1*11分子。需要注意的是分子靶向药、放疗本身可导致肺组织损伤和间质性肺炎，对同一患者使用分子靶向药、放疗、免疫检查点抑制剂时需注意对肺损伤的叠加效应。

目前，对免疫检查点抑制剂相关肺炎的研究还存在很多问题。首先，缺乏明确的预测CIP的生物标志物。目前研究的一些生物标志物常与CIP等免疫相关不良反应的机制密切相关。第二，免疫检查点抑制剂相关肺炎与肿瘤的治疗反应和预后之间的关系存在争议。一些研究认为发生免疫相关不良反应的非小细胞肺癌患者疗效和预后更好。但是，不同于其它免疫相关不良反应，CIP可能是严重的并发症，可导致治疗中断，甚至威胁生命，缩短总生存期。第三，几乎所有相关的研究都属于回顾性分析，难免存在偏倚，导致结果不可靠。因此免疫检查点抑制剂相关肺炎领域的问题需要前瞻性、大样本的研究的来明确。最后，鉴于患者发生CIP风险不同，如何结合患者的危险因素选择PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，是否联用CTLA-4抑制剂，是否联用化疗、放疗、分子靶向药等，选择个体化的免疫治疗方案需要更深入的研究。