妊娠早期孕妇同型半胱氨酸水平在判断自然流产风险中的,价值研究

何学良，白春洋

（河南大学淮河医院医学检验科，河南 开封 475000）

自然流产是非人工方法引起的胚胎或胎儿自动脱离母胎而排除的现象，自然流产多发生于孕28 周前。调查显示自然流产发病率有增加趋势[1]，还可能形成习惯性流产，不仅影响孕产妇健康，还可能成为破坏家庭和睦关系的因素。因而，自然流产的判断备受临床关注。随着研究深入，目前认为自然流产的发生与免疫系统失衡、血液高凝状态密切相关[2]。同型半胱氨酸（Hcy）属含硫氨基酸，高Hcy 水平是孕期高凝状态和胎胚栓塞的重要诱因，可造成胎盘供血不足，影响妊娠结局[3]。但目前有关Hcy与自然流产的关系及临床应用尚未形成共识，本研究通过回顾性分析，探讨在妊娠早期血清Hcy 水平对判断自然流产风险的价值，为临床应用提供参考，现将结果报道如下。

1.1 一般资料 选取2019 年6 月至2021 年6 月在河南大学淮河医院接受产检的194 名孕妇为研究对象进行回顾性分析，根据是否发生自然流产分为流产组（22 例）和非流产组（172 例）。流产组孕妇月经时间3～7 d，平均月经时间（4.25±1.81）d；
初潮年龄12～19 岁，平均初潮年龄（15.38±2.66）岁；
初产妇13 例，经产妇9 例。非流产组孕妇月经时间3～8 d，平均月经时间（4.42±1.76）d；
初潮年龄11～18 岁，平均初潮年龄（15.73±2.49）岁；
初产妇107 例，经产妇65 例。两组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经河南大学淮河医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①人类绒毛膜促性腺激素（hCG）实验阳性[4]，以全血hCG＞10 mIU/mL为结果阳性，均在河南大学淮河医院接受产检；
②年龄≤45 岁；
③临床资料完整。排除标准：①有生殖道畸形者或合并子宫内膜异位症及子宫肿瘤者；
②合并溶血性贫血、白血病、血小板减少症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病者；
③有精神意识障碍病史者。

1.2 研究方法在孕4～8 周时抽取孕妇空腹肘静脉血3 mL，采用离心机（北京迈创医疗器械销售有限公司，国械备20160684 号，型号：MF 200）以2 000 r/min离心15 min，取上清液送检。采用全自动生化分析仪（深圳市新产业生物医学工程股份有限公司，粤械注准20162221253，型号：BC2200），以循环酶速率法检测血清Hcy。

1.3 观察指标①比较两组孕妇临床特征。记录194 名孕妇自然流产发生率，记录两组孕妇基本情况，包括孕妇年龄（以年龄≥35 岁为高龄孕妇）、流产次数及孕早期感冒发生率。②比较两组孕妇实验室指标。实验室指标包括血清叶酸、胎心率（FHR）、血清β- 绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）及睾酮（T）。采用化学发光法检测血清叶酸水平、FSH、LH 及T 值，以放射免疫法检测血清β-hCG。采用超声[ 通用电气医疗系统（中国）有限公司，苏械注准20162061153，型号：LOGIQ V1]进行检查，采用电子标尺测量胎心波间距，计算FHR。③分析影响产妇自然流产的相关因素。④分析不同指标判断自然流产风险的价值。

1.4 统计学分析采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据处理。计量资料以±s表示，组间比较行独立t检验；
计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，以多因素Logistic 分析法分析自然流产的相关因素，以受试者操作特征（ROC）曲线分析预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 两组孕妇临床特征比较194 名孕妇中自然流产22例，发生率为11.34%。流产组孕妇年龄高于非流产组，流产次数和孕早期感冒占比高于非流产组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组孕妇临床特征比较 [例(%)]

2.2 两组孕妇实验室指标比较流产组产妇血清叶酸、FSH 及FHR 水平均显著低于非流产组，血清Hcy、LH及T 值水平均高于非流产组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组孕妇血清 β -hCG 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组孕妇实验室指标比较(±s)

表2 两组孕妇实验室指标比较(±s)

注：Hcy：同型半胱氨酸；
FHR：胎心率；
β-hCG：β-绒毛膜促性腺激素；
FSH：卵泡刺激素；
LH：黄体生成素；
T：睾酮。

组别 例数 血清Hcy(μmol/L) 血清叶酸(ng/mL) FHR(次/min) 血清β-hCG(mIU/mL) 血清FSH(mU/mL) 血清LH(mU/mL) 血清T(ng/mL)流产组 22 11.94±3.85 9.23±2.67 108.34±16.76 70 159.33±6 541.08 5.71±1.29 11.30±3.29 52.20±18.45非流产组 172 9.83±3.11 12.18±3.94 136.12±20.45 68 918.42±7 574.34 6.46±1.33 8.46±2.52 31.78±12.34 t 值 2.913 3.409 6.110 0.734 2.499 4.796 6.860 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 影响自然流产的多因素Logistic 分析将可能影响自然流产的相关因素赋值，见表3，将赋值后的相关因素纳入Logistic 多因素模型，分析结果显示，高龄、血清Hcy、FHR 及T 值异常升高是自然流产的高危因素（P＜0.05），见表4。

表3 影响自然流产的相关因素赋值

表4 影响自然流产的多因素Logistic 分析

2.4 不同指标判断自然流产风险的价值分析分别以血清Hcy、年龄、FHR 及血清T 单项及以Hcy 为基础联合检测概率值为检验变量，以是否发生自然流产为状态变量，绘制ROC 曲线，结果显示血清Hcy、FHR 及T 值三项检测对判断自然流产风险的AUC 达0.872（SE=0.075，P=0.002，95%CI=0.690～1.000），敏感度和特异度分别为0.913 和0.730，见图1、图2、表5。

表5 血清Hcy 单项和联合检测判断自然流产的ROC 分析结果

图1 单项指标判断自然流产的ROC 曲线

图2 联合检测判断自然流产的ROC 曲线

自然流产病因复杂，其发病机制尚未完全阐明，可分为胚胎因素和母亲因素。早期流产常见的原因是胚胎染色体异常、孕妇内分泌异常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫异常等；
而晚期流产多由宫颈功能不全、母儿血型不合等因素引起。Hcy 是蛋氨酸代谢的中间产物，正常妊娠期间，随着胎儿生长发育，对必需氨基酸Met 需求量逐渐增加，引起Hcy 甲基化[5]。因而，Hcy在孕早期逐渐降低，在孕中晚期达到最低值，并维持至产前，在分娩后逐渐恢复正常。而若Hcy 在孕期异常升高，可造成血管内皮细胞屏障功能障碍，并影响细胞骨架重塑，损害细胞内皮功能，并使绒毛血管数量降低，使胎儿胚胎血供不足和生长发育障碍，最终导致流产[6]。近年来还有研究发现高浓度Hcy 具有胚胎毒性，Hcy 代谢过程中大量的氧自由基被分泌，增加氧化应激，诱导细胞凋亡，并增加胎盘血栓栓塞发生率，成为自然流产的诱因[7]。因而，孕早期Hcy 检测将有助于判断自然流产风险。本研究通过多因素Logistic 分析，结果也证实血清Hcy 异常升高是自然流产的独立高危因素。

本研究还显示，血清T 也是自然流产的高危因素，T 属雄性激素，T 表达水平异常升高可破坏颗粒细胞功能，并影响卵子和胚胎质量，甚至造成雌激素、孕激素分泌不足，使卵泡和黄体不能正常成熟，最终影响孕期受精、着床及胎儿发育，造成流产[8]。血清Hcy 与T 从不同途径参与了自然流产的诱因机制。两者联合将有助于进一步提高判断自然流产的准确性。本研究结果也证实，血清Hcy 与T 联合判断的AUC 达0.819，提示在孕早期监测血清Hcy 与T 有助于指导临床进行早期干预。此外，FHR 也是自然流产的独立影响因素。正常孕妇在妊娠第4 周时可发现心管搏动，在第5 周以后可经阴道超声探及，以后FHR 逐渐增加，在第9 周达到峰值，以后开始下降，维持140 次/min 左右[9-10]。在孕早期若FHR 异常降低，多提示胚胎发育异常，自然流产风险增加，应尽早行进一步检查，明确原因，积极采取保胎措施。本研究结果也显示，血清Hcy、T 及FHR 三者联合对自然流产的敏感度达0.913，说明孕早期联合检测血清Hcy、血清T 及FHR 能提高预测自然流产的准确性，提高检出率，对指导临床早期干预，改善妊娠结局具有较高价值。

但本研究显示，年龄与Hcy 联合并未显著提高预测价值，这可能是高龄孕妇自然流产多与妊娠糖尿病及血管的高凝状态相关，而Hcy 可能仅是引起高龄孕妇流产的病因之一[11]。因而两者引起流产的作用机制可能存在重叠，并不能显著提高自然流产筛查的敏感性。袁宁等[12]研究也发现Hcy 并非高龄孕妇自然流产的独立影响因素，而是小于35 岁孕妇流产的高危因素，这可能与不同年龄孕妇自然流产的病因不同有关。因此，对于非高龄产妇，尤其应注意孕期血清Hcy 异常升高，早期关注血清Hcy 水平对于识别自然流产具有重要意义[13]。

综上所述，妊娠早期孕妇血清Hcy 与自然流产具有显著相关性，将血清Hcy 与FHR 及血清T 联合将显著提高判断自然流产的准确性，具有较高应用价值。