米非司酮联合甲氨蝶呤治疗非破裂型输卵管妊娠的临床效果

李承琳

非破裂型输卵管妊娠是常见异位妊娠，主要表现为阴道不规则出血、停经及腹痛等，若不及时救治，容易出现大出血、穿孔现象，危及患者的生命安全。现阶段临床可通过手术、保守疗法等治疗非破裂型输卵管妊娠，其中手术虽疗效确切，但创伤大，可能会影响患者生育功能，因此若患者有生育愿望，通常进行药物保守治疗。甲氨蝶呤是抗叶酸类抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸还原酶，阻止其还原为四氢叶酸，可抑制脱氧核糖核酸生物合成，促使胚胎组织变性、坏死，常用于治疗非破裂型输卵管妊娠[1]。报道指出，米非司酮为抗早孕激素，对子宫内膜孕酮受体有较强亲和力，可通过结合孕酮，阻断胚胎发育，因此常用于抗早孕、胎死宫内引产等，而当其与甲氨蝶呤联用时，可尽快缓解非破裂型输卵管妊娠患者临床症状，提高输卵管通畅度[2]。本研究观察米非司酮联合甲氨蝶呤治疗非破裂型输卵管妊娠的临床效果。现报道如下。

1.1 临床资料 选择2019年3月—2021年3月福建省南平市妇幼保健院接诊的非破裂型输卵管妊娠患者80例，根据随机数字表法分为联合用药组和甲氨蝶呤组，每组40例。联合用药组患者年龄22～37(30.21±1.03)岁；
停经时间44～66(53.30±3.86)d。甲氨蝶呤组患者年龄23～38(30.17±1.44)岁；
停经时间43～64(53.27±3.55)d。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)基于彩超、血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)等检查确诊；
(2)B超未见明显胎心搏动，宫腔内无妊娠囊；
(3)腹腔内未见活动性出血，体征平稳。排除标准：(1)所用药物过敏患者；
(2)肝肾功能异常患者；
(3)心功能不全患者；
(4)合并恶性肿瘤患者；
(5)凝血功能障碍患者；
(6)免疫系统疾病患者。

1.3 治疗方法 2组患者均接受抗感染、止吐及常规补液等治疗。甲氨蝶呤组患者给予注射用甲氨蝶呤(山西普德药业有限公司生产)1 mg/kg单次肌内注射。联合用药组患者在甲氨蝶呤组治疗的基础上给予米非司酮片(湖北葛店人福药业有限责任公司生产)50 mg口服，每天1次，治疗1周，期间加强病情观察、体征监测。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者临床疗效、治疗前后糖类抗原125(CA125)、卵泡刺激素(FSH)水平、临床指标、输卵管通畅度及不良反应。(1)通过放射免疫分析法检测CA125及FSH水平[3]；
(2)临床指标：主要包括包块消失时间、血β-HCG转阴时间及住院时间；
(3)输卵管通畅度：于下次月经干净3～7 d后接受子宫输卵管造影检查，评估输卵管通畅程度：①阻塞：盆腔未见造影剂显影，输卵管走行僵直；
②通而不畅：盆腔内造影剂表现为团块状，输卵管管腔狭窄、走行扭曲、显影较慢；
③通畅：盆腔内造影剂表现为云雾状，输卵管形态柔软、走形自然、完全显影[4]；
(4)不良反应：包括转氨酶升高、口腔溃疡及恶心呕吐等。

1.5 疗效评定标准[5]显效：盆腔出血明显改善，腹痛消失，B超呈包块无增大，血β-HCG明显降低；
有效：盆腔出血、腹痛有所好转，血β-HCG降幅<15%；
无效：症状加重或未见好转。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2.1 临床疗效比较 治疗1周后，联合用药组患者总有效率为95.00%，高于甲氨蝶呤组的75.00%，差异有统计学意义(χ2=6.275，P=0.012)，见表1。

表1 甲氨蝶呤组与联合用药组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后CA125及FSH水平比较 治疗前，2组患者CA125及FSH水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；
治疗1周后，2组患者CA125及FSH水平均低于治疗前，且联合用药组低于甲氨蝶呤组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 甲氨蝶呤组与联合用药组患者治疗前后CA125及FSH水平比较

2.3 临床指标比较 联合用药组患者包块消失时间及血β-HCG转阴时间均短于甲氨蝶呤组，差异均有统计学意义(P<0.01)；
2组患者住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 甲氨蝶呤组与联合用药组患者临床指标比较

2.4 输卵管通畅度比较 联合用药组患者输卵管通畅率高于甲氨蝶呤组，阻塞率低于甲氨蝶呤组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 甲氨蝶呤组与联合用药组患者输卵管通畅度比较 [例(%)]

2.5 不良反应比较 甲氨蝶呤组与联合用药组患者不良反应总发生率比较无明显差异(12.50% vs. 10.00%，χ2=0.125，P=0.723)，见表5。

表5 甲氨蝶呤组与联合用药组患者不良反应比较 [例(%)]

非破裂型输卵管妊娠是常见急腹症，发病率呈现不断攀升趋势[6-7]。非破裂型输卵管妊娠患者未破裂时伴有停经、少量阴道出血及腹痛等症状，行超声检查时显示有包块，若不及时救治，一旦输卵管破裂，容易危及生命安全。以往常采用手术方法终止妊娠，但手术创伤大，且影响生育功能，因此目前普遍对非破裂型输卵管妊娠进行药物保守治疗，既可避免生育功能损伤、手术创伤，又可避免期待疗法的不确定性，可供选择的药物较多，尚需明确不同药物疗效，代表性药物为甲氨蝶呤、米非司酮，其中甲氨蝶呤可促进细胞增生，破坏绒毛，降低孕酮，最终杀死胚胎，但用药后易发生恶心呕吐、口唇溃疡等不良反应；
米非司酮属强抗孕激素，对孕酮受体亲和力较强[8-9]。

本研究结果显示，联合用药组患者包块消失时间、血β-HCG转阴时间、输卵管通畅度及临床总有效率均优于甲氨蝶呤组，提示联合用药可增强疗效。分析原因，甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有抑制作用，可阻碍肿瘤细胞合成，抑制肿瘤细胞繁殖、生长，治疗非破裂型输卵管妊娠时，可抑制敏感胚胎滋养细胞生长、增殖，从而促使胚胎组织变性、坏死，并且将此药注射至局部胎囊后，亦可缓解出血；
米非司酮可促使滋养细胞凋亡，加之对子宫内膜受体亲和力较强，可结合内源性孕酮受体，减弱孕酮活性，减少黄体分泌，进而使孕囊变性、坏死、流产[10-11]；
二者联用可结合孕激素受体，阻断孕激素生理作用，导致绒毛组织、蜕膜变性，加速黄体溶解，减少黄体生成素，最终使胚囊坏死，因此可促使血β-HCG转阴，加速包块、盆腔内积液吸收，改善临床症状，使输卵管恢复通畅。报道指出，较正常妊娠者，非破裂型输卵管妊娠患者CA125水平较高，CA125属糖蛋白，首次发现于1981年，在80%的上皮性卵巢癌患者中均为高表达，因此被当做卵巢癌肿瘤标志物，早期用于诊断、筛查卵巢非黏液腺癌，但随着临床对CA125认识的深入，发现CA125在其他病理性、生理性情况下也会升高，如盆腔炎性反应、卵巢肿瘤、妊娠及子宫内膜异位等；
而FSH可刺激卵子成熟[12-16]。本研究结果显示，治疗1周后，2组患者CA125及FSH水平均降低，且联合用药组更低，提示联合用药还可降低CA125及FSH水平。本研究结果显示，2组患者不良反应无明显差异，与黄静[17]的报道一致，提示联合用药不会增加用药不良反应，安全性高，但张爱华等[18]指出，联合用药组患者不良反应总发生率为15.00%，而单用甲氨蝶呤组不良反应总发生率为35.00%，提示今后尚需加大样本量，进一步观察联合用药的安全性。

综上所述，米非司酮联合甲氨蝶呤治疗非破裂型输卵管妊娠的临床效果较好，可有效降低CA125及FSH水平，缓解患者症状，提高输卵管通畅度，不良反应少，值得推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。