大黄虫丸药理及临床应用进展*

周婉婷，戴铭

广西中医药大学，广西 南宁 530001

1.1 抗肿瘤作用

1.1.1 调控肿瘤细胞生物学行为肿瘤细胞生物学行为对肿瘤生长发展起重要作用，大黄虫丸具有调控肿瘤细胞生物学行为的作用，进而抑制肿瘤生长。Survivin是细胞凋亡抑制因子家族的成员，能促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，并且Survivin过量表达与肿瘤的发生有关[2]。因此，抑制Survivin的表达可以抑制肿瘤的生长。艾华等[3]实验观察发现，大黄虫丸能下调肿瘤细胞中Survinvin的表达，诱导肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长。Ni Z H等[4]研究证明，大黄虫丸可以下调肝癌细胞中氧化磷酸化关键酶的表达，降低细胞内的三磷酸腺苷水平，从而抑制肿瘤细胞生长。曹晓靖[5]研究发现，原发性骨髓纤维化的发病机制多与JAK/STAT突变有关，提示原发性骨髓纤维化的发病与JAK/STAT信号通路失调有密切关系，大黄虫丸可以通过影响JAK/STAT生物学信号通路起治疗作用。舒琦瑾等[6]发现，大黄虫丸对肿瘤有明显的抑制作用，可延长荷瘤小鼠的生存期，作用机制可能与下调环氧酶2蛋白表达有关。

1.1.2 抗肿瘤免疫应答肿瘤的发生与机体自身的免疫功能密切相关，大黄虫丸可以通过各种途径有效抗肿瘤免疫应答，从而达到抑制肿瘤增殖、生长的目的。免疫系统通过细胞和体液调节来监测肿瘤细胞，一旦机体免疫功能失调或降低，免疫系统清除肿瘤细胞的能力就会下降，从而出现逃逸现象，形成肿瘤。Wu L等[7]研究发现，大黄虫抑制调节性t细胞的分化，影响肝细胞癌患者的免疫系统。曹慧慧[8]发现，大黄虫丸可以有效抑制肿瘤生长。李娟[9]研究发现，大黄虫丸通过上调小鼠免疫指标血清白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)表达，调节免疫状态，抑制肿瘤增长。张瑞卿[10]研究发现，大黄虫丸可提高肿瘤小鼠血清中IL-2含量，降低小鼠脾组织CD4+CD25+Foxp3+Treg占CD4+T细胞的比例及Foxp3基因表达，进而抑制肿瘤生长。戴朝明等[11]研究发现，经大黄虫丸治疗后，两组患者血清CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等指标均明显升高，免疫功能得到有效改善。

1.1.3 改善外周血环境炎症的促肿瘤作用已得到证实，包括促进癌细胞的增殖和存活，促进血管生成和转移等。Tian-Tian C等[12]实验研究发现，肿瘤大鼠经过大黄虫丸治疗后，外周血和脾脏中辅助性T细胞1(T helper 1，Th1)细胞上升，并且分泌更多的γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)来激活CD8+T细胞，辅助性T细胞的产生受到抑制，从而抑制肝癌的发展。戴国梁等[13]研究发现，大黄虫丸可显著降低结肠炎相关结直肠癌小鼠血清中 IL-1β 和IL-18的水平。张云等[14]研究发现，大黄虫丸能显著降低荷瘤小鼠外周血IL-4含量，调节Thl/Th2细胞失衡，进而发挥抑瘤作用。

1.2 抗组织纤维化于亚男等[15]研究发现，大黄虫丸可逆转肝纤维化大鼠的肝损伤。吕小燕等[16]研究发现，大黄虫丸能够减轻肝纤维化小鼠肝组织纤维增生程度。Wu L J等[17]研究发现，大黄虫丸可以降低肺纤维化小鼠血清中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-1β 和羟脯氨酸(hydroxyproline，HYP)水平，降低肺组织中转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、Smad2 mRNA和Smad3 mRNA蛋白水平，同时提高Smad7蛋白水平，从而减轻肺纤维化。蒋锋利等[18]、Gong Z等[19]研究发现，大黄虫丸通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路、抑制细胞外基质的形成和免疫细胞的浸润达到抗纤维化的作用。蒋锋利等[20]研究发现，大黄虫丸通过不同程度下调TGF-β1介导的RhoA/ROCK1信号通路减轻A549细胞上皮-间充质转化，起到抗纤维化作用。刘倩[21]研究发现，大黄虫丸能显著改善肾纤维化程度。李军娜[22]实验发现，大黄虫丸可以改善肾间质纤维化，其机制可能是通过降低纤维黏连蛋白(fibronectin，FN)、α平滑肌肌动蛋白的高表达，下调p38MAPK信号通路中的p-p38MAPK、TGF-β1表达，进而减少细胞外基质过度沉积和肾脏固有细胞损伤。

1.3 预防血栓形成，保护内皮细胞功能回雪颖等[23]研究证明，大黄虫丸有良好的预防血栓及保护内皮作用。张林等[24]研究发现，大黄虫丸可显著增加动脉粥样硬化大鼠腹主动脉一氧化氮(nitric oxide，NO)含量，有效降低腹主动脉内皮素(endothelin，ET)含量，说明大黄虫丸可以抗动脉粥样硬化，预防血栓形成。张艳慧等[25]研究发现，大黄虫丸通过降低血清ET含量，升高血清NO水平，起到保护内皮细胞功能作用。王东生等[26]实验研究发现，大黄虫丸抗血小板聚集作用明显优于阿司匹林。江玉娟等[27]发现，大黄虫丸通过改善内皮细胞功能，减轻氧化损伤，抑制动脉血管核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的表达，起到抗动脉粥样硬化的作用。

1.4 抑制视网膜微血管周细胞的凋亡田丽珍等[28]研究发现，大黄虫丸能够有效降低视网膜毛细血管中NF-κB含量，从而抑制视网膜周细胞凋亡，发挥保护糖尿病视网膜病变微血管的作用。郭承伟等[29]实验发现，大黄虫丸可能通过维持基因p53、MDM2二者间的平衡，抑制周细胞的凋亡。田丽珍等[30]实验发现，大黄虫丸可以抑制糖尿病大鼠视网膜微血管周细胞的凋亡。

1.5 防治血脂代谢紊乱张艳慧等[31]研究发现，大黄虫丸可增加血脂异常大鼠脂联素(adiponection，APN)分泌，减少瘦素(Leptin，LP)分泌，从而调节血脂异常。吕勃川等[32]研究发现，大黄虫丸联合血府逐瘀汤加减可降低血脂、血浆纤维蛋白原，具有防治下肢动脉硬化闭塞症介入术后再狭窄的作用。丁宁等[33]实验研究发现，大黄虫丸可调节血脂及血栓素/前列腺素平衡，抑制血小板活化，从而改善脂质代谢。

2.1 肝病治疗

2.1.1 肝纤维化疾病王金光[34]研究发现，大黄虫丸加味能改善肝纤维化病理，保护肝功能。刘炜炜等[35]发现，在抗病毒治疗的基础上加用大黄虫胶囊，可显著改善慢性乙型肝炎纤维化。刘宁等[36]研究发现，大黄虫丸联合恩替卡韦治疗青年乙肝肝纤维化效果明显。刘文等[37]研究发现，酒精性肝纤维化患者使用大黄虫丸治疗后，肝纤维化标志物水平明显下降。

2.1.2 乙肝肝硬化肝硬化患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡[38]。洪海龙[39]、朱淑琴等[40]、张红星等[41]临床研究发现，恩替卡韦联合大黄虫丸治疗慢性乙型肝炎肝硬化疗效明显优于对照组。刘会娜[42]研究发现，核苷酸类似物联合大黄虫丸可以明显改善乙肝肝硬化患者失代偿期症状。

2.1.3 肝癌原发性肝癌指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TALE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等[43]。张希琼[44]研究发现，大黄虫丸抑制肝癌细胞活力的药效物质主要是蒽醌类、黄酮类以及嘌呤类，大黄和黄芩则是大黄虫丸全方中影响肝癌细胞活力的主要药物。杨勤龙[45]使用大黄虫丸治疗原发性肝癌疗效显著。杨军民等[46]临床研究发现，大黄虫丸联合化疗治疗原发性肝癌可以提高患者的免疫功能及生存率。杨昭等[47]研究发现，大黄虫丸合消瘿汤可提高老年晚期原发性肝癌患者生存率。

2.1.4 脂肪性肝病脂肪性肝病是以肝细胞脂肪过度贮积和脂肪变性为特征的临床病理综合征[48]。魏莹等[49]研究发现，大黄虫丸治疗慢性脂肪性肝病的作用机制与降低血脂、抗脂质过氧化作用有关。吴慧心[50]、靳华[51]采用疏肝消脂汤合大黄虫丸治疗脂肪肝，效果显著。Duan X等[52]研究发现，大黄虫丸治疗非酒精性脂肪肝可能是通过调节Th17/Treg 失衡实现的。

2.2 肿瘤疾病童洪亮[53]、陈艳君等[54]发现，大黄虫丸联合化疗能显著改善癌症患者生存质量。孙鹏[55]研究发现，大黄虫丸配合化疗，能改善胰腺癌血瘀证患者临床症状。Hou S等[56]临床观察发现，大黄可以改善早中期前列腺癌术后并发症，降低复发率。

2.3 皮肤病陈克盛[57]应用大黄虫丸联合克拉霉素治疗口周皮炎，效果显著。朱凤等[58]应用大黄虫胶囊治疗血瘀型银屑病30例，疗效明显。王利霞等[59]采用大黄虫丸联合异维A酸治疗重度痤疮，效果显著且无不良反应发生。赵敏[60]研究发现，大黄虫丸治疗气滞血瘀型黄褐斑，疗效优于维生素C、维生素E。

2.4 糖尿病并发症郭超年[61]、丁浩浩等[62]研究发现，大黄虫汤加减联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病，可改善患者临床症状，恢复神经传导功能。王继承[63]临床观察发现，大黄虫丸治疗糖尿病下肢动脉血管病可改善患者皮肤温度、色泽及疼痛度。

2.5 妇科疾病郭琳茹等[64]研究发现，大黄虫丸联合亮丙瑞林可有效缩小子宫肌瘤体积。陈艳君等[54]研究发现，大黄虫丸能够有效增强宫颈癌术后化疗患者的体液免疫功能，减轻化疗毒副反应。张鑫山等[65]临床研究发现，丹鹿胶囊与大黄虫丸联合治疗乳腺增生患者，有效率为92.50%。