山西省277例苯丙酮尿症患儿智力影响因素分析

穆文娟，郝丽婷，杨建平，朱 玲

(山西省儿童医院 山西省妇幼保健院，山西 太原 030013)

苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由于PAH基因突变导致的苯丙氨酸羟化酶缺乏的一种常染色体隐性遗传病，苯丙氨酸羟化酶活性降低或缺乏，造成苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)代谢障碍，Phe在体内过度蓄积，导致中枢神经系统发育异常，引起一系列神经精神损害[1]。若未及时治疗，可造成患儿智力低下等[2]。低Phe饮食是目前治疗PKU的主要方法[3]。山西省自2004年6月开始启动新生儿疾病筛查工作，遵照国家2011年出版的《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范》的要求，至2020年1月筛查出388例PKU患儿。大多数PKU患儿在出生1个月确诊并进行正规治疗。研究表明，经过早期正规治疗的PKU患儿，智商大部分可保持在正常范围内[4]，曹春红等[5]的研究发现患儿治疗依从性和治疗效果欠佳，可导致智力损伤的出现。本研究对山西省随访并管理的277例PKU患儿的智力发育相关因素进行分析，探索影响PKU患儿智力发育的影响因素，为提高相关工作人员对PKU相关危害的认识，制定相关公共政策、开展健康教育和家庭指导提供数据支撑。

1.1 研究对象

选取2004年6月至2020年1月在山西省新生儿疾病筛查中心确诊、治疗随访的PKU患儿为研究对象，排除失访(各种原因在治疗过程中失去联系)39例、放弃治疗(因各种原因明确表示不愿进行治疗者)44例、死亡21例、四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症患儿7例，剩余共277例。PKU患儿在生后1个月内确诊后即开始低Phe特殊饮食的正规治疗，提倡终身治疗，治疗过程中在我院定期监测血Phe浓度，每个月1次，定期体格检查，每半年1次。

1.2 方法

本研究为回顾性研究，通过电话随访获取患儿的一般资料及家庭情况(包括性别、年龄、籍贯、祖辈对治疗的支持程度(祖辈包括参与患儿带养的祖父母或外祖父母)、主要带养人年龄、主要带养人受教育程度、家庭人均年收入等)，电话随访时间为2021年11月、12月。查阅既往病历获取患儿的治疗资料(确诊时的血Phe浓度[6]、开始治疗的年龄、近1年内监测血Phe浓度次数及Phe浓度控制情况等)。

1.3 评价标准

1.3.1治疗依从性及血Phe浓度控制情况的评判

参照中华人民共和国卫生部在2011年发布的《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范》，要求各年龄段血Phe浓度理想控制水平分别为：0～<1岁为120～240μmol/L，1～12岁为120～360μmol/L。若血Phe浓度不在理想范围内，调整食谱后1周复查；
若血Phe浓度在理想范围内，1个月复查1次。本研究统计近1年每个患儿血Phe浓度的监测频率，以及近1年每个患儿的平均血Phe浓度。患儿治疗依从性及平均血Phe浓度控制情况：①治疗依从性，依从性好指近1年监测血Phe浓度次数≥6次，依从性差指近1年监测血Phe浓度次数<6次；
②血Phe浓度控制情况，血Phe浓度控制好指近1年患儿平均血Phe浓度≤相应年龄的正常范围；
血Phe浓度控制差，指近1年患儿平均血Phe浓度>相应年龄的正常范围。

1.3.2 智能发育评价标准

PKU患儿在治疗过程中，每逢整岁体检时监测发育商(development quotient，DQ)1次，本研究取患儿最近一次体检时DQ或智商(intelligent quotient，IQ)的测定值。①6岁以下患儿采用首都儿科研究所研制的《0～6岁儿童神经心理发育量表》[7]测定DQ；
②6岁以上患儿采用儿童韦氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC)测定IQ[7]；
③DQ或IQ水平分级：<70分为智力发育障碍，70～79分为临界偏低，80～109分为中等，110～129分为良好，>130分为优秀。

1.4 统计学方法

2.1 患儿一般情况

本研究共纳入PKU患儿277名，其中男、女占比分别为50.90%、49.10%；
小于3岁的儿童有105人，比例最高，为37.90%；
来自农村的患儿更多，占比56.32%；
主要带养人的年龄在25～35岁之间最多，占比54.51%；
带养人的教育程度在大专及以上占比最高，为58.48%；
患儿家庭人均年收入在5 000～10 000元的比例最高，为36.10%。具体情况见表1。

表1 277例患儿一般情况Table 1 General condition of 277 children with PKU

2.2 患儿智力发育情况

277例PKU患儿平均智力为(94.10±13.57)分，其中智力水平在中等及以上的有243例，占比87.73%；
智力水平为临界偏低和发育障碍的患儿占比12.27%，较良好和优秀的患儿占比9.74%,高出了2.53%，见表2。

表2 277例PKU患儿智力水平Table 2 Intellectual levels of 277 children

2.3 患儿智力水平的影响因素分析

不同年龄、家庭类型、祖辈支持程度的PKU患儿，智力水平不同(P<0.05)；
主要带养人受教育程度、主要带养人年龄不同的患儿，其智力水平差异也有统计学意义(P<0.05)。总体呈现出以下特点：<3岁的患儿智力水平最高；
城镇患儿智力水平高于农村；
祖辈支持程度较高的患儿智力水平高于支持程度较低的；
带养人年龄在25～35岁的患儿智力水平最高；
带养人受教育程度和家庭收入越高，患儿智力水平均数也越高。患儿开始治疗年龄、确诊时血Phe浓度、治疗依从性、血Phe浓度控制情况不同，智力水平差异也有统计学意义(P<0.05)，开始治疗年龄≤1月龄、确诊时Phe浓度<20mg/dL、治疗依从性好及血Phe浓度控制情况好的患儿，其智力水平较高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 影响PKU患儿智力水平的单因素分析Table 3 Univariate analysis of the influencing factors of intellectual levels in children with

2.4 患儿智力水平的多因素分析

以智力水平作为因变量，将差异有统计学意义的10个因素(患儿年龄、家庭类型、祖辈支持程度、主要带养人年龄和教育程度、家庭人均收入、确诊时血Phe浓度、开始治疗年龄、治疗依从性、血Phe浓度控制情况)作为自变量，采用多重线性回归模型来分析各因素对智力水平均数的影响。结果显示有6个因素的偏回归系数的检验结果有统计意义：患儿年龄(β=-0.100)、开始治疗年龄(β=-0.581)与智力水平呈负相关；
家庭类型(β=0.105)、祖辈支持程度(β=0.218)、家庭收入(β=0.173)、治疗依从性(β=0.112)与智力水平呈正相关。比较6个因素的标准化回归系数β的绝对值大小，对智商水平的影响贡献从大到小排序依次是：开始治疗年龄(β=-0.581)、祖辈支持程度(β=0.218)、家庭人均年收入(β=0.173)、治疗依从性(β=0.112)、家庭类型(β=0.105)、患儿年龄(β=-0.100)，表4。

表4 智商水平的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the influencing factors of the intellectual level

PKU的治疗主要是终身食用低Phe特殊饮食[3]，同时治疗过程中需定期监测血Phe浓度，有效的血Phe浓度控制对患儿智力发育的影响有明显积极的作用[8-10]。因整个治疗过程漫长，导致治疗费用昂贵，很多家庭难以长期维持正规治疗。本研究发现PKU患儿智力是否能维持正常与多种社会及家庭因素有关，总结为以下几点：

3.1 人口学方面影响因素

本研究发现，患儿年龄与智力水平呈负相关，患儿年龄越大智力水平越低，这可能与随着年龄增大，入园、入学后，对自然食品的需求增加，越不容易坚持规范治疗，导致血Phe浓度波动大有关。另有国内研究显示，随着年龄增大，监测血Phe浓度的频率较以前减少[11]，可能与此也有一定关系。

城市家庭、祖辈支持程度高者，对疾病的认知程度较好，随访周期短，对治疗的配合度越好，越容易坚持治疗。而农村儿童多为留守儿童，多由祖辈带养，低Phe食品需家长单独进行制作，祖辈在日常生活中由于知识缺乏、忙碌等很少能严格低Phe饮食，导致患儿血Phe持续高于正常范围，进而损伤智力。与其他研究结果一致[12-13]。父母学历越高，家庭收入越高，越有能力支持长期、昂贵的治疗费用，进而对治疗的依从性也就越高；
而低学历家长，对疾病严重性认知不足，对孩子疏于监管，对长期的治疗无法提供足够经济支持，无法严格控制其饮食，治疗依从性差，导致患儿血Phe浓度持续增高，进而损伤智力，与同类研究结果相似[12,14-15]，Vardy等[16]的研究也证实了家庭收入与儿童智力发育有关。

3.2 既往病史方面影响因素

国外研究显示，如果早期进行饮食治疗的患儿Phe血浓度低于400μmol/L，患儿的智商可达到正常或接近正常[17-18]；
国内文献显示，1月龄内开始治疗的患儿，其IQ或DQ高于1月龄后才开始治疗者[6,15]。本研究显示，PKU患儿开始治疗年龄与智力水平呈显著负相关，与上述研究结果相似。

3.3 小结

综上所述，山西省新生儿疾病筛查工作于2004年开展至今，已历经18年，患儿均自确诊后即开始纳入本病管理体系正式接受治疗，我省从2004年开始施行新生儿筛查以后就建立了良好的省、市、县三级筛查网络，明确了三级医疗机构职责，极大地方便了PKU患儿全面、规范的治疗。自2005年以来，为了保证新生儿筛查标本安全快捷的递送，我省财政每年拨款专项经费20万，建立了PKU绿色冷链递送通道，节省了血片标本从采样点送达省筛查中心的时间，使PKU患儿能尽快得到救治，保证了PKU患儿需要在出生后2周内得到治疗的要求[17]。因为PKU需要终生接受治疗，治疗持续时间长，花费巨大，在我中心的不努力下，我省于2015年将PKU纳入了全省大病医保救治范围，极大地减轻了患儿家庭的经济负担。但在确诊之初，相当部分患儿家长缺乏对本病的足够认知，对治疗本病没有足够信心，部分家长还会产生自卑情绪，对患儿造成了负面的恐慌情绪，影响治疗进程[19-20]，这需要我们医务人员关心患儿，多做耐心的指导，并开展如亲友会等活动使家长找到心理支持。PKU是一种需要终身进行饮食管理的慢性疾病，患儿自己及父母掌握较多疾病相关知识对患儿自我管理及智力改善具有重要意义，这提示医护人员应借助多种途径对监护人及患儿进行科普教育。部分家庭经济状况差、父母低学历及农村地区的儿童治疗依从性差，可以与社区或乡村医生联合监测每位患儿血Phe的变化，制定食谱，督促患儿正规治疗。最后，PKU是常染色体隐性遗传病，山西省是全国PKU发病率较高的省份，基因携带人数相对较多，建议将PKU基因的筛查纳入山西省常规产前筛查内容，从出生缺陷三级预防中的一级预防层面预防此项出生缺陷的发生，进而提高我省出生人口质量。