Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展▲

常雅新 冯 刚，2 马丙祥，2 史文丽，2 郑 宏，2

(1 河南中医药大学儿科医学院，河南省郑州市 450046；

2 河南中医药大学第一附属医院儿科，河南省郑州市 450008)

【提要】 Williams综合征(WS)是7号染色体上26～28个基因缺失所致的先天遗传性疾病，是一种罕见的先天遗传性疾病。该病表现为精灵样面容、神经认知功能障碍、精神心理异常、视听功能异常及运动功能障碍，常合并心血管系统疾病、高钙血症、消化系统疾病、泌尿系统疾病。该病临床表现多样，目前WS的确诊需借助基因检测技术，尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。本文对WS的病因、发病机制、临床表现、合并症、诊断及治疗的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考依据。

Williams综合征(Williams syndrome，WS)又称Williams-Beuren 综合征，是由7号染色体上26～28个基因缺失导致的先天遗传性疾病，是一种常染色体遗传的多系统疾病。WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征，伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常[1]。流行病学调查研究发现，WS的发病率约为1/75 000至1/7 500[2]。WS为罕见的发育障碍性疾病，目前尚无有效的治疗方案，一般通过控制相关并发症延长患者生存期。本文就WS的病因、发病机制、临床表现、合并症、诊断及治疗的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考依据。

WS的遗传学机制于1993年被发现，其发病机制与7号染色体7q11.23基因缺失有关，缺失片段大小为1.5～1.8 Mb，包含26～28个基因，多数患者为典型基因缺失，部分患者为非典型基因缺失[3]。WS作为一种连续基因综合征，其基因缺失区域易发生基因重组。有学者通过多态性分子标记的单倍型分析发现，2/3的WS患者是由减数分裂过程中同源染色体错配和7号染色体交叉互换引起的基因缺失，1/3的WS患者是由染色体重排引起的基因缺失[4]。在WS患者缺失的基因中，仅弹性蛋白基因(ELN基因)与WS有明确的基因型-表型相关性，ELN基因编码的蛋白是组成弹性纤维的蛋白质之一，是主动脉、颈韧带等组织的主要结构蛋白[5]。WS患者的GTF2I基因和GTF2IRD1基因缺失，则表现为智力障碍、超强的社交能力、焦虑样行为[6-7]。近年来，不少学者对其他基因靶点(BAZ1B、LIMK1、STX1A和MLXIPL)进行了研究。有证据表明，这些基因靶点与WS表型相关。BAZ1B被认为是人类颅面发育的主要调节因子[8]。LIMK1调节肌动蛋白细胞骨架的组装和分解，并与WS的视觉空间认知能力有关，LIMK1基因缺失可引起视觉空间能力障碍以及长期记忆能力降低[9]。WS患者的神经精神症状和胰岛素分泌可能与STX1A基因变异相关[10-11]。MLXIPL基因编码ChREBP转录因子，并参与调节WS患者的葡萄糖和脂质代谢[12-14]。

WS患者主要的临床特点：外观方面表现为精灵样面容，身材矮小；
神经认知方面表现为智力发育落后，行为表现为高度社会性、破坏性行为等，精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等；
视听功能方面表现为进行性听力受损和视觉功能障碍；
运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。

2.1 外观 以精灵样面容为主要面部特征。WS婴儿通常脸颊饱满，面部轮廓扁平；
WS幼儿多表现为牙齿小、牙距宽、咬合障碍；
WS儿童多为圆脸、宽前额、蒜头鼻、眼距宽、放射状虹膜、眼眶周围皮下组织饱满、耳大、人中长、嘴唇宽厚、面颊下垂和小下颌；
随着年龄的增长，WS患者的面部可拉长，鼻梁不再平坦，嘴唇饱满，微笑时口角宽大[15-16]。不少WS患者存在生长发育障碍，表现为小头畸形和身材矮小[17]。

2.2 神经及精神系统

2.2.1 神经认知特征：WS患者在神经认知方面表现为语言表达和面部识别能力具有相对优势，而视觉空间能力障碍和记忆能力障碍[18]。WS患者语言表达能力略强于视觉空间感和记忆能力，接受性语言较表达性或书面性语言发育迟缓，社会语言使用能力较词汇、语音和句法使用能力差，患者的语言表达能力随年龄增长逐渐改善[19]。有研究发现，WS患者拥有超强的面部识别能力，而该面部识别能力因人而异，相同年龄的患者的面部识别能力也有差异[20]。WS患者存在视觉空间能力(视觉空间学习和构建能力、视觉空间记忆和视觉辨别)障碍、感觉运动加工和执行功能(行为抑制和规划能力)障碍[21]，同时有注意力不集中的表现，可能与其听觉超敏有关[22]。WS患者还常表现出对音乐的酷爱和对某些声音的迷恋，其在音乐方面的先天优势可能与病变基因表达的听觉超敏有关[23]。

WS患者均存在不同程度的智力缺陷，一般为轻度或中度。WS患者智商一般为40～100分，语言智商得分高于非语言智商得分[24]。患者的智商随年龄的增长而提高，但成年期患者的总体智商通常保持稳定[25-26]。多数学者认为WS患者的智力障碍与其大脑的总体积减小有关，但一项关于认知与脑形态学关系的研究显示，WS患者的小脑、梭状回和扣带回灰质体积相对增加，提示智力障碍并非脑体积减小所致[27]。WS患者的智力障碍可能与其脑部相关区域功能受损有关[28]。

2.2.2 精神心理和行为特征：WS患者具有非社会焦虑型人格、恐惧型人格、超强的社交能力和过度移情的人格特征，成年患者可伴发双向情感障碍和精神分裂症谱系障碍，行为问题主要包括对声音过度敏感、注意缺陷与多动障碍 (attention deficit and hyperactivity disorder， ADHD)[22，29]。焦虑是WS患者最常见的精神心理特征。一项Meta分析结果显示，WS患者的焦虑发生率为16.5%～82.2%，这可能与不同研究的诊断标准、评估方法、样本量等不同有关[30]。WS患者相较于普通人群有更高的焦虑发病风险，这可能与WS患者缺失GTF2I基因和GTF2IRD1基因有关[29]，也可能与听觉超敏有关[31]。WS患者多合并ADHD，儿童、青少年和成人患者均常见[22]。2～6岁患者最突出的行为特征是注意力不集中[29]。有研究报告，19～39岁的WS患者的ADHD发生率高达69%，提示ADHD多可持续到成年[32]。

2.2.3 其他神经系统表现：WS患者睡眠障碍发生率为50%～65%[33]，包括睡眠时间缩短、入睡延迟、频繁觉醒和睡眠效率降低。儿童患者睡眠困难的问题很常见，部分会持续到成年。Santoro等[34]发现，WS患儿睡前褪黑激素减少，皮质醇水平升高，二者规律变化导致松果体或昼夜节律功能障碍，由此伴发睡眠障碍。有研究报告，WS儿童普遍卧床时间晚，进入安静状态所需的时间较长，夜间睡眠时间短，夜间觉醒更多[35]。Abel等[36]发现，WS患儿仅存在夜间睡眠时间减少。

WS合并癫痫较罕见，有学者在1例患有WS合并难治性婴儿痉挛的典型基因缺失患者的GABRA1基因中发现了一个全新的截断变异[37]，认为该截断变异导致癫痫发作。但GABRA1基因不在7q11.23关键缺失区域，该变异基因并不能视为WS癫痫发病的基因。

2.3 视听功能 WS患者的视听功能普遍受损，表现为远视、斜视和复发性中耳炎。对于合并斜视和远视的WS患者，需根据临床症状结合眼科视力评估进行综合判断，必要时跟踪随访。60%的WS儿童患者和90%的WS成人患者伴有轻度至中度的感音神经性听力损失[33,38]，建议6个月至1岁的WS患儿每年进行一次听力检查。儿童复发性中耳炎在WS患儿中也很常见[33]。

2.4 运动功能 WS患者常见早期运动功能发育迟缓[33，40]，其通常存在骨骼肌运动障碍，表现为肌张力低下、关节松弛、关节痉挛、骨骼发育畸形(如耻骨前突、脊柱后突、前弯、侧弯)，在步态、精细运动和粗大运动、平衡与协调等方面会反复出现异常，且步态和协调功能障碍在成年期仍会持续存在[40]。

3.1 心血管系统疾病 WS患者常患有先天性心脏病，MRI检查可帮助确诊。因编码弹性蛋白的基因缺失，WS患者多表现为心血管狭窄性病变，尤其是主动脉瓣上狭窄(升主动脉的一种离散性狭窄)，而主动脉瓣上狭窄是WS患者死亡的主要原因[41]。研究发现，WS青少年或成人患者可发生二尖瓣脱垂和主动脉关闭不全[1]。Collins[42]研究发现，约13.6%的WS患儿的心电图显示有不同程度的QTc延长，而在少数猝死的患者中，有60%的患者存在QTc延长。WS患者发生静脉异常较为罕见，但已有学者对WS合并弥漫性静脉扩张进行了研究，认为该类静脉异常很可能与编码弹性蛋白的基因缺失有关[43]。

3.2 内分泌代谢系统疾病 WS患者常合并高钙血症、甲状腺功能低下、糖尿病、身材矮小和肥胖[44]。此外，有研究表明，WS患者还常合并骨密度降低和肌肉质量下降等问题[45-46]。

3.3 消化系统疾病 WS婴儿通常表现为喂养困难和过度呕吐，可能是胃食管反流所致。研究发现，2/3的WS婴儿平均7.4个月就会出现胃肠部绞痛[47]。便秘在WS患者中也很常见，而慢性便秘可能会带来直肠脱垂的风险。成年WS患者除便秘外，还深受腹痛的困扰，腹痛可由憩室炎引起，胆石症、消化性溃疡少见，胃肠问题会随患者年龄的增长而呈进行性发展[3]。

3.4 泌尿系统疾病 有研究报告，WS患者可出现肾脏结构异常和功能异常[48]。结构异常包括肾发育不全、重复肾、马蹄肾、肾囊肿和膀胱憩室，最常见的是膀胱憩室。功能异常包括肾钙化病、血尿素氮和血肌酐水平升高及膀胱输尿管反流。肾钙化病通常继发于长期存在的高钙血症，而膀胱输尿管反流可致反复尿路感染。

4.1 WS的临床诊断 WS为基因杂合缺失所致的多系统遗传病，若患者表观异常且发育迟缓、智力障碍，同时合并心血管异常、高钙血症、甲状腺功能低下等问题即可考虑WS。临床医师可依据2020年儿童WS健康管理指南和2007年成人WS指南进行WS评估和诊断[33,49]。

4.2 辅助检查 WS患者的生化内分泌检查可见血清钙离子浓度升高、甲状腺功能减退；
心电图检查可见各种心律失常，超声心动图检查可见主动脉瓣狭窄、周围型肺动脉狭窄；
血管超声检查可见肾动脉狭窄、腹主动脉狭窄。CT、磁共振血管造影和心导管检查可见心脏及血管其他病变；
视力和听力检测可发现患者视听功能受损；
多导睡眠监测可发现患者慢波睡眠、呼吸相关的睡眠觉醒增加等。

针对患有先天性心脏病(主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄)的疑似WS患者，需进行基因检测及表型、基因型分析才能确诊。目前常用的诊断技术有荧光定量PCR、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等。荧光定量PCR可靠性强、可自动化，而CMA的优势在于它可以识别典型或非典型基因拷贝数变异，对临床表现典型或不典型的WS患者均具有诊断价值，MLPA较荧光原位杂交技术价格低廉，可检测非典型缺失及经荧光原位杂交技术检测漏诊的WS患者[50]。

4.3 鉴别诊断 WS应与其他以特殊面容、发育迟缓、身材矮小、先天性心脏病等为特征的综合征相鉴别，如7q11.23重复综合征、脆性X体综合征，以及同为基因片段缺失导致的遗传病(如22q11.2缺失所致的心面综合征、17p11.2缺失所致的Smith-Magenis综合征等)，上述疾病都可利用基因检测进行鉴别。

5.1 非药物治疗 建议依据WS患者的病情对其进行精神心理症状评估，以确定是否需要对其进行心理治疗。对于神经认知和行为异常的WS患者，可采用行为训练、感觉统合治疗，同时配合家庭训练；
对于神经发育缺陷和智力障碍的WS患者，通常需要给予特殊教育训练、物理治疗、语言治疗和感觉统合治疗；
对于合并睡眠障碍或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的WS患者，应进行进一步的检查、评估，给患者普及睡眠卫生教育知识，必要时应给予药物干预；
对于合并心血管疾病的WS患者，则需要联合心胸外科对其进行治疗，并在术后进行严密监测[51]。值得一提的是，本课题组对部分WS患儿采用中医康复(针灸、推拿、中药和理疗等)疗法进行临床治疗，治疗后患儿的运动功能、情绪及认知均得到改善。然而，目前尚缺乏中医康复应用于治疗WS的临床观察性研究报告。

5.2 药物治疗 对于合并高钙血症的WS患者，可调整其饮食，给予口服皮质类固醇或静脉注射帕米膦酸二钠，同时应注意预防低钙引起的佝偻病。甲状腺功能低下的WS患者需要长期采用甲状腺激素替代疗法。抗精神病药物对WS患者精神心理方面的相关症状均有效果，其中利培酮的使用率较高[52]。然而，有研究发现，抗精神病类药物和抗抑郁类药物的副作用较多，如可导致体重增加、引起血脂异常和增加糖尿病易感性，甚至可引发心脏疾病[22]。有学者发现，生长激素缺乏的WS患者对生长激素疗法反应良好[53]，即使生长激素缺乏并非导致WS患者身材矮小的主要原因，生长激素治疗仍可增加患者的最终身高[54]。

WS作为一种难治的多系统遗传病，临床表现多样，目前需借助基因检测技术确诊且只能针对其症状进行多学科综合管理。遗传咨询、产前诊断和检查可预防WS，降低WS的发病率。随着科学技术的进步，基因治疗技术的快速发展为WS的诊治带来了曙光，未来有望通过基因治疗技术改善WS患者的生存质量。