黄体生成素基础值联合子宫体积对不同Tanner分期女童中枢性性早熟早期诊断价值的研究

王伟 曹妞妞 肖雅 王燕 王一凡 孙俊

（郑州大学第三附属医院/河南省妇幼保健院儿科，河南郑州 450052）

中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是儿科常见的内分泌疾病。研究表明，CPP除了导致成年身材矮小及社会心理问题，还可能与乳腺癌及代谢综合征相关［1-2］，因此，对CPP早期诊断及干预至关重要。目前，CPP诊断的主要参考指标是促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH） 激发试验［3］，但其需多次采血、耗时长、费用昂贵且依从性差。因此，寻找更简便的方法成为当今儿科内分泌领域的研究热点。目前认为黄体生成素（luteinizing hormone，LH）基础值是CPP的显著预测因子，对早期CPP诊断有一定的参考意义［4-6］。但因其呈脉冲式分泌，且受到青春期发育水平及体重指数（body mass index，BMI） 等多种因素的影响［7-9］，目前尚缺乏统一标准。研究表明子宫作为性激素作用的靶器官，其大小受激素水平的变化而改变，因此，子宫体积的大小可作为CPP早期诊断的重要指标［6，10］。但目前国内外尚未见LH基础值联合子宫体积对不同发育阶段CPP诊断价值的报道，故本研究旨在分析不同Tanner分期女童LH基础值联合子宫体积对CPP的诊断价值，以期为临床诊断提供一定的理论依据。

1.1 研究对象

回顾性分析2017年1月—2022年9月在郑州大学第三附属医院儿童内分泌诊疗中心就诊的8岁前出现乳房发育且行GnRH激发试验的女童，最终共656例女童纳入研究，其中，Tanner B2期413例，中位年龄为7.3（6.7，7.9）岁，中位BMI为16.2（14.9，17.6） kg/m2；
B3期243例，中位年龄为 8.7 （8.0，9.1）岁，中位BMI为17.1（15.6，19.3）kg/m2。

纳入标准：（1）8岁前出现乳房发育；
（2）根据Tanner分期标准［11］，就诊时乳房发育为B2期或B3期，未出现月经初潮；
（3）已完成GnRH激发试验。

排除标准：（1）外周性性早熟及器质性病变引起的继发性性早熟；
（2）乳房发育为Tanner B4、B5期；
（3）合并肝、肾、甲状腺、肾上腺功能不全或其他系统慢性疾病者；
（4）就诊前使用可能影响下丘脑-垂体-性腺轴药物者；
（5）资料不完整者。

本研究通过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准（2022-099-01），并豁免知情同意。

1.2 临床资料

入组女童均由儿科内分泌医生评价乳房Tanner分期，测量身高、体重，并计算BMI，BMI标准差积分（standard deviation scores，SDS）根据2009年中国儿童体格发育指标［12］计算，BMI SDS=[(BMI/M)L-1]/(L×S)，其中，L为偏度，M为中位数，S为变异系数。

乳房Tanner分期标准［11］：B1期为幼儿型；
B2期为乳房开始出现硬结，乳头及乳晕稍增大；
B3期为乳房和乳晕更增大，侧面呈半圆形；
B4期为乳晕、乳头增大，侧面观突起于乳房半圆上；
B5期为成人型。

1.3 实验室及辅助检查

GnRH激发试验均于上午8—9时开始进行。戈那瑞林（2.5 µg/kg，最大100 μg）（马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H10960063），分别于注射前及注射后30、60、90 min采血2 mL，经3 500 r/min离心10 min后留取血清，采用罗氏公司生产的电化学发光分析仪及其配套的试剂盒通过电化学发光法检测LH、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），将LH峰值≥5.0 IU/L且LH峰值/FSH峰值≥0.6纳入激发试验阳性组（简称阳性组），反之，将LH峰值<5.0 IU/L和/或LH峰值/FSH峰值<0.6纳入激发试验阴性组（简称阴性组）［3］。骨龄通过拍摄左手正位X线片（包括腕骨及桡尺骨下端），由同一内分泌医生根据Greulich-Pyle图谱法进行评估；
使用RS85 Prestige彩色多普勒超声诊断仪经腹多角度探查并测量子宫长径、横径、前后径，并计算子宫体积［长径（mm）×横径（mm）×前后径（mm）×0.5233］［13］；
完善垂体磁共振成像检查排除颅内占位性病变。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。激素的测定浓度低于检测限值被赋予最低的数值［14］。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的数据以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；
非正态分布的数据以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，相关性分析采用Spearman秩相关分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，分别计算B2期和B3期女童LH基础值、FSH基础值、LH基础值/FSH基础值、LH基础值联合子宫体积对CPP的诊断价值。曲线下面积（area under the curve，AUC）比较采用Stata 17.0软件的Z检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2.1 临床资料分析

本研究共纳入656例女童，B2期413例（63.0%），阳性组145例，阴性组268例；
B3期243例（37.0%），阳性组177例，阴性组66例。

Tanner B2期女童阳性组的年龄、骨龄、身高、体重、LH基础值、FSH基础值、LH基础值/FSH基础值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、子宫长径、子宫横径、子宫前后径、子宫体积均大于阴性组，FSH峰值低于阴性组，差异均有统计学意义（P<0.05）；
阳性组与阴性组女童BMI及BMI SDS比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 Tanner B2期女童阴性组与阳性组的临床特征与激素水平比较

Tanner B3期女童阳性组年龄、骨龄、身高、LH基础值、FSH基础值、LH基础值/FSH基础值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、子宫长径、子宫横径、子宫前后径、子宫体积均大于阴性组，差异均有统计学意义（P<0.05）。阳性组与阴性组女童体重、BMI、BMI SDS、FSH峰值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 Tanner B3期女童阴性组与阳性组的临床特征与激素水平比较

2.2 不同Tanner分期女童阳性组各项指标与LH峰值的相关性

采用Spearman秩相关性分析进行评估，发现Tanner B2、B3期女童阳性组LH基础值、FSH基础值、LH基础值/FSH基础值、子宫体积均与LH峰值呈正相关（P<0.05），BMI SDS与LH峰值无相关性（P>0.05），见表3。

表3 Tanner B2、B3期女童阳性组各项指标与LH峰值的相关性分析

2.3 不同Tanner分期女童各项指标对CPP诊断的ROC曲线分析

ROC曲线分析表明，B2期LH基础值诊断CPP的界值低于B3期，分别为0.325 IU/L、0.505 IU/L，灵敏度分别为61.4%、80.8%，特异度分别为90.7%、90.9%。Tanner B2、B3期LH基础值诊断CPP的AUC高于FSH基础值（分别Z=31.720、41.410，均P<0.001），且B2期LH基础值诊断CPP的AUC高于LH基础值/FSH基础值（Z=8.960，P=0.003）。Tanner B2、B3期LH基础值联合子宫体积诊断CPP的AUC高于单用子宫体积（分别Z=22.440、42.150，均P<0.001），与LH基础值AUC比较差异无统计学意义（分别Z=2.110、0.610，P=0.146、0.435）。B2、B3期LH基础值联合子宫体积诊断CPP的灵敏度分别为58.6%、85.3%，特异度分别为91.0%、87.9%。见表4~5。

表4 Tanner B2期女童各项指标对CPP的诊断价值

表5 Tanner B3期女童各项指标对CPP的诊断价值

B2期合并B3期LH基础值诊断CPP的AUC高于FSH基础值及LH基础值/FSH基础值（分别Z=73.540、13.020，均P<0.001），其界值为0.325 IU/L，灵敏度为75.8%，特异度为87.1%，LH基础值联合子宫体积诊断CPP的AUC高于单用子宫体积（Z=80.900，P<0.001），与LH基础值AUC比较差异无统计学意义（Z=1.960，P=0.161）。LH基础值联合子宫体积诊断CPP的灵敏度为74.8%，特异度为88.3%。见表6。

表6 Tanner B2期合并B3期女童各项指标对CPP的诊断价值

CPP如不及时诊治，可能影响终身高及第二性征提前，进而出现相关心理问题。GnRH激发试验是目前CPP诊断的金标准，但因其操作过程复杂，费用昂贵，因此，寻找简单且经济的早期诊断指标是当前CPP的研究热点。

研究显示，LH基础值对于CPP的早期诊断有较好的预测价值。Ding等［5］对1 750例8岁前出现第二性征的女童进行回顾性分析发现，LH基础值对于GnRH激发试验阳性反应的预测价值最大，诊断界值为0.35 IU/L，灵敏度为64.0%，特异度为76.3%。随后，Yeh等［15］研究了313例8岁前出现乳房发育的女童，发现LH基础值诊断CPP的界值为0.2 IU/L，灵敏度为70.2%，特异度为69.5%。而Cao等［16］研究显示，LH基础值诊断CPP的界值为0.255 IU/L，灵敏度为68.9%，特异度为86.0%。上述研究尽管确定了LH基础值对于CPP的诊断价值，但是其界值大小不一，而且并未阐述其在不同发育阶段中的差异。本研究结果也显示LH基础值对于CPP有诊断意义，灵敏度为75.8%，特异度为87.1%。但进一步分析不同发育阶段LH基础值的诊断价值，发现Tanner B2、B3期女童LH基础值诊断CPP的界值并不一致，分别为0.325 IU/L、0.505 IU/L，灵敏度分别为61.4%、80.8%，特异度分别为90.7%、90.9%。B3期界值高于B2期可能是由于LH在青春初期主要表现为夜间分泌增加，随着青春期的进展，日间LH逐渐上升，尤其在B2、B3期上升最显著，直至昼夜分泌节律消失［7，17］。因此，不考虑青春期发育阶段的情况下使用相同的界值，可能会对CPP的预测价值不同。

近年来研究也发现，肥胖可能对下丘脑GnRH的分泌产生影响。章建伟等［9］研究表明，正常体重血清LH基础值及峰值显著高于超重组及肥胖组，可能是由于肥胖女童对胰岛素敏感性降低，引起胰岛素抵抗，血清中胰岛素水平增高，导致肾上腺分泌雄激素增加，促使芳香化酶活性增高，促进睾酮转化为雌激素，血清长期高水平雌激素的负反馈作用使下丘脑-垂体-性腺轴敏感性降低，从而导致LH生成减少［18-19］。但是本研究BMI SDS与LH峰值无相关性，可能与样本量小有关。关于不同Tanner分期LH基础值对于正常、超重、肥胖女童CPP的诊断界值国内外均无相关文献，未来需要大样本数据进行研究，提高基础促性腺激素对CPP的诊断价值。

盆腔超声由于具有方便、无创等优势，对CPP的诊断价值也受到重视。卵巢大小可能由于人为测量因素干扰而误差较大，因此，重点研究子宫体积的诊断价值。Yu等［20］研究发现，相对于其他超声指标，子宫体积预测CPP的AUC最大，高达0.904，诊断界值为1.01 mL，灵敏度和特异度分别为91.6%和68.7%。而Yu等［21］研究显示，子宫体积诊断CPP的界值为1.07 mL，灵敏度和特异度分别为59.1%和71.0%。上述研究特异度均不高，可能是由于子宫体积在青春期与青春前期重叠，单独应用超声指标对青春期的预测价值有限［22］。本研究发现，Tanner B2、B3期女童子宫体积联合LH基础值诊断CPP的灵敏度分别为58.6%、85.3%，特异度分别为91.0%、87.9%，AUC均高于单用子宫体积，与单用LH基础值相比差异无统计学意义，这意味着子宫体积对CPP的诊断效能较弱，在临床上评估超声指标时需结合激素水平。联合指标对不同Tanner分期女童CPP的早期诊断的AUC分别为0.823、0.911，提示具有较好的诊断效能。

总之，不同Tanner分期女童LH基础值联合子宫体积对CPP的早期诊断有良好的应用价值，为临床医生早期诊断CPP提供简便且准确的途径。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。