炎症性肠病患者幽门螺杆菌感染调查及其危险因素分析

周如宁，张 莉，马凯宇，鲍秀琦，王维国，阮戈冲，杨 红

1中国医学科学院北京协和医院消化内科，北京 100730 2首都医科大学教学医院 北京市石景山医院消化内科，北京 100043 3佳木斯市中心医院医务处，黑龙江佳木斯 154002 4佳木斯大学附属第一医院消化内科，黑龙江佳木斯 154002 5德州市立医院消化内科，山东德州 253012

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病，近年来该病在我国的发病率呈上升趋势[1]。既往报道显示，IBD发生机制与遗传、环境、免疫等因素改变引发的消化道微生态紊乱密切相关[2-3]。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的重要促进因素，其在我国人群中具有较高的感染率。2021年一项荟萃分析指出，我国一般人群中Hp感染率约为44.2%(95% CI: 43.0%～45.5%)，总感染人数约为5.89亿[4]。作为消化道最常见的病原体，Hp感染与IBD的相关性逐渐受到临床关注，并进行了多方面探索。Meta分析显示，亚洲人群中IBD患者Hp感染率显著低于一般人群(RR=0.48，95% CI:0.43～0.54)[5]。有研究认为，Hp感染可促进下消化道有益菌定植，从而对肠道炎症具有缓解作用[6-8]。目前IBD患者与Hp感染的相关性仍缺乏深入研究，且既往报道对IBD与Hp感染相关危险因素的探究，主要集中于IBD患者人口学特点(如年龄、性别、用药史)和疾病特征(如疾病活动度、病变范围)等因素的分析，极少涉及社会经济因素及生活方式对IBD患者发生Hp感染风险的影响。鉴于我国庞大的Hp感染人数及逐渐攀升的IBD患者数目，有必要进一步了解我国IBD患者Hp感染现状及其危险因素。本研究通过病例对照研究，探究IBD患者Hp感染率，并初步分析其发生Hp感染的危险因素，以期为此类人群进行抗Hp治疗提供参考。

1.1 研究对象

本研究通过问卷调查的形式展开病例对照研究。其中病例组来自北京协和医院长期随访的IBD患者，对照组来自北京市社区居民(通过医院/社区随访、健康宣教、义诊或免费体检招募)。病例组纳入标准：(1)年龄≥18岁；
(2)依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[9]确诊为IBD且规范化治疗、随访≥1年。排除标准：(1)调查问卷涉及的信息存在明显缺失；
(2)合并肠道其他疾病；
(3)合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。对照组纳入标准：(1)年龄≥18岁；
(2)在北京有固定居住地且连续生活超过6个月。排除标准：(1)有既往抗Hp治疗史；
(2)合并IBD或其他自身免疫性疾病。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会批准(审批号：JS-2499)，研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

病例组IBD疾病信息来自北京协和医院管理信息系统。2020年1月1日—12月31日向两组人群发放电子调查问卷，并于1个月内进行电话随访(确保问卷信息无遗漏)。记录研究对象一般资料(性别、年龄、婚姻状况等)、Hp感染相关信息(治疗情况、依从性等)、环境因素(吸烟/饮酒史、饮用水来源、体力劳动强度等)、家庭人口、家庭人均月收入、长期共餐者Hp感染情况。Hp感染的诊断方式为C13/C14呼气试验或快速尿素酶试验或血清学抗体检测，任一检测出现阳性即为Hp感染[10]。体力劳动强度[11]：Ⅰ级(轻度)：以静坐为主，如文员；
Ⅱ级(中度)：需经常站立或行走，如售货员、教师、医生；
Ⅲ级(重度)：需经常站立或搬运物体，如厨师、护士；
Ⅳ级(极重度)：经常进行负重工作，如农民、搬运工。对于IBD患者而言，调查的环境因素均为起病前，即初次消化道症状出现前。

1.3 样本量估算

拟按照1∶15的比例进行病例对照匹配。预期IBD患者Hp感染的相对危险度为0.48，对照人群Hp阳性率为45%；
检验水准α为0.05，把握度(1-β)为90%，经估算IBD患者、对照人群最低所需样本分别为125例、1875例。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。年龄为非正态分布计量资料，以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。性别、吸烟、饮酒、体力劳动情况等计数变量以频数(百分数)表示，无序计数资料的组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；
有序计数资料的组间比较采用Mann-WhitneyU检验。应用R 3.5.2软件中“MatchIt”R包的最近邻匹配法对IBD患者与社区居民进行1∶15匹配，设置卡钳值为0.02(病例组与对照组配对时概率上允许的误差)，并采用匹配前后倾向性评分直方图评价匹配效果。倾向性评分法变量选取标准：两组间差异有统计学意义且已被证实可影响Hp感染。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1 一般临床资料

共入选符合纳入和排除标准的IBD患者129例、社区居民2621例。IBD患者与社区居民的年龄、性别比例、体质量指数、吸烟史、体力劳动强度、家庭人均月收入等存在统计学差异。由于年龄、性别为已报道的Hp感染影响因素，本研究以此2个参数作为匹配因素与社区居民进行倾向性评分匹配。最终纳入IBD患者122例、社区居民1739例。倾向性评分匹配后两组人群基线资料比较结果见表1，匹配后两组人群倾向性评分直方图高度一致(图1)。

图1 两组人群匹配前后倾向性评分直方图

表1 倾向性评分匹配后IBD患者与社区居民基线资料比较

2.2 IBD患者Hp阳性率

IBD患者Hp阳性16例(13.1%，16/122)，社区居民Hp阳性743例(42.7%，743/1739)。卡方检验显示，IBD患者Hp阳性率显著低于社区居民(P<0.001)。两组Hp阳性率均随年龄增高呈逐渐升高趋势，但组内比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见图2。在IBD患者中，男性Hp阳性7例(9.2%，7/76)，女性Hp阳性9例(19.6%，9/46)，二者Hp阳性率无统计学意义(P=0.101)。社区居民中，男性Hp阳性436例(45.9%，436/949)，女性Hp阳性307例(38.9%，307/790)，二者Hp阳性率存在显著差异(P=0.003),见图3。

图2 不同年龄段IBD患者及社区居民Hp阳性率比较

图3 不同性别IBD患者及社区居民Hp阳性率比较

16例Hp阳性IBD患者中，9例接受抗Hp治疗(其中5例治疗后复查)，7例未予以抗Hp治疗(其中5例未治疗原因为“医生认为不必治疗”)。接受预防Hp感染宣教11例、接受Hp感染筛查时机及方式宣教3例。

2.3 IBD患者发生Hp感染的危险因素

IBD患者中，Hp阳性者长期共餐者Hp感染的比例显著高于Hp阴性者(43.8%比18.9%，P=0.006)，两组年龄、性别比例、IBD疾病类型等均无显著差异(P均>0.05)，见表2。

表2 Hp阳性与Hp阴性IBD患者临床资料比较

鉴于IBD在我国仍属于少见疾病，本研究基于病例对照研究和倾向性评分法，探究了IBD患者的Hp感染率，并初步分析了其发生Hp感染的危险因素。结果显示IBD患者Hp阳性率显著低于社区居民(13.1%比42.7%，P<0.001)。单因素分析显示，Hp阳性者长期共餐者Hp感染的比例显著高于Hp阴性者(43.8%比18.9%，P=0.006)，提示共餐者Hp阳性可能是IBD患者发生Hp感染的危险因素。

3.1 IBD患者Hp感染率

IBD与Hp感染的相关性是临床研究的热点之一，国内外已针对IBD患者Hp感染情况展开了探索性研究，其中el-Omar等[12]是最早进行此类研究的学者。其在研究中纳入了110例IBD患者及100例年龄、性别与之相匹配的住院患者为对照，结果显示IBD患者Hp阳性率显著低于对照人群(22% 比52%，P<0.002)。Ding等[13]基于上海仁济医院260例IBD患者及年龄、性别与之匹配的520名健康人群开展了一项病例对照研究，结果显示克罗恩病、溃疡性结肠炎患者Hp感染率分别为10.6%和12.8%，均显著低于健康人群(29.8%)。本研究基于病例对照研究，采用倾向性评分法平衡基线资料，旨在大样本人群中探索IBD患者Hp感染现况，结果显示IBD患者Hp阳性率为13.1%，较社区居民显著降低(42.7%)，进一步验证了上述结论。IBD患者Hp感染率较低可能与其应用抗生素相关。随IBD病情进展或出现并发症，使用抗生素治疗的比例升高，可能导致其发生Hp感染的风险降低。

本研究社区居民人群Hp阳性率为42.7%，且男性人群Hp阳性率高于女性，与2021年荟萃分析结果(44.2%)基本一致[4]，提示我国一般人群尤其男性群体仍面临较高的Hp感染风险，Hp防治仍面临严峻考验。应加强我国居民Hp感染途径、转归及危害等相关知识健康宣教，倡导推行公筷或分餐制，以降低Hp感染风险以及由其导致的疾病负担。

3.2 IBD患者发生Hp感染的危险因素

既往荟萃分析提示，IBD患者Hp感染风险与年龄具有一定相关性，且此种现象在亚洲人群中更为显著[14]。针对IBD治疗药物与Hp感染风险的研究发现，使用抗生素(OR=0.22)或糖皮质激素(OR=0.30)可降低IBD患者感染Hp的风险，在使用美沙拉嗪治疗者中也可观察到类似现象(OR为0.41～0.51)[15]，但此种相关性研究证据尚不充分，需进一步明确。本研究中，克罗恩病患者的Hp阳性率较溃疡性结肠炎患者降低(10.2%比16.1%)，可能与克罗恩病患者易合并机会性细菌感染、使用抗生素周期更长有关。因此，IBD患者进行抗Hp治疗时，需考虑其年龄及既往用药等情况。

目前基于亚洲IBD患者Hp感染的荟萃分析多聚焦于人口学特征及IBD疾病特征与Hp感染的关系，极少涉及生活习惯或社会经济学相关因素。本研究显示，长期共餐者Hp感染是IBD患者出现Hp阳性的危险因素，提示临床在对IBD患者进行Hp感染相关知识宣教时，应针对其共餐者感染状况进行询问并予以治疗指导。目前认为IBD发生与社会经济发展及饮食西方化具有一定相关性[16]。虽然本研究未得到经济因素及饮用水来源等因素与Hp感染相关的阳性结果，可能与IBD患者病例数较少有关。

3.3 IBD患者发生Hp感染后抗Hp治疗策略

IBD患者发生Hp感染后是否需进行抗Hp治疗尚未达成共识。基于中国台湾和丹麦的研究提示，Hp阳性患者的克罗恩病发病率低于Hp阴性患者(HR=0.59，95% CI：0.36～0.96)，且Hp阳性人群抗Hp治疗后其IBD发病风险增加[17-18]，提示Hp感染可能对IBD具有保护作用。Zhong等[19]研究认为，根除Hp治疗可能增加IBD复发风险(OR=1.41, 95% CI：1.25～1.58)。相关作用机制：Hp可通过抑制炎症因子分泌，上调调节性T细胞、B细胞及树突状细胞水平并诱导肠道菌群改变等途径直接或间接对IBD发病或疾病进展发挥保护作用[20-21]。

但作为世界卫生组织认定的Ⅰ类致癌物，Hp感染不仅与胃癌具有明确相关性，且可能增加结直肠腺瘤/癌发生风险[22]；
此外，随病程延长IBD诱发结直肠癌的风险亦随之升高。因此，IBD患者进行抗Hp治疗时，应基于个体化原则全面考虑，目前的建议：(1)积极控制Hp感染的危险因素；
(2)IBD患者合并Hp感染后，若IBD处于活动期，应权衡Hp感染对IBD病情的影响，并评估Hp感染可能诱发恶性疾病的风险(如肠化生、胃癌)[23]，以合理制定治疗策略。本研究16例发生Hp感染的IBD患者，经临床判定后5例无需进行抗Hp治疗，亦体现了个体化诊疗的理念。此外，由于长期共餐者Hp感染是IBD患者Hp阳性的影响因素，应注意对IBD患者长期共餐人员进行Hp感染筛查及抗Hp治疗。

本研究局限性：(1)临床资料主要通过问卷调查的方式收集，可能存在一定程度的信息偏倚；
(2)受病例对照研究固有局限性的影响，无法确定Hp感染与IBD的因果关系；
(3)部分指标亚组分析时样本较小(表2)，可能导致检验结果不稳定；
(4)受限于样本量，未进行IBD患者发生Hp感染危险因素的多因素Logistic回归分析。

综上，IBD患者Hp感染率相对降低，此类人群发生Hp感染可能与其长期共餐者Hp阳性相关。IBD患者是否进行抗Hp治疗，需权衡利弊，结合患者的基础状况、IBD病情及罹患消化性溃疡、胃癌等风险评估结果作出个体化干预策略。未来仍有必要开展前瞻性大样本研究进一步明确Hp感染及其治疗与IBD的因果关系，以辅助患者的临床管理。

【方法学点评】

中国医学科学院北京协和医院消化内科 杨红教授

IBD在我国的发病率逐年增加，但其发病机制并不十分清楚。开展IBD与Hp感染相关性研究，有助于IBD的临床诊疗。病例对照研究是最常用的流行病学分析方法之一，也是临床医生易掌握、易开展的一种研究类型，可为病因研究提供线索。但作为回顾性研究，病例对照研究无法得出Hp感染与IBD发生、进展的因果关系；
且在信息收集过程中易产生偏倚(如暴露怀疑偏倚、回忆偏倚等)，需研究者在研究设计、实施、分析过程中注意控制和甄别，以减少混杂因素的干扰。本研究通过倾向性评分法，以IBD患者与对照人群中存在统计学差异且已报道可影响Hp感染的因素进行了基线资料匹配，一定程度上有助于减小偏倚，提高研究结果的信度。

作者贡献：周如宁负责问卷发放与回收、数据分析、论文撰写；
阮戈冲、马凯宇、鲍秀琦、王维国、张莉负责问卷制作、研究对象招募；
杨红、阮戈冲负责研究总体设计、论文审校。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突