Gleason7分前列腺癌患者术后病理降级风险列线图预测模型的建立

孟子瑞 张 彤 李士雪 李晓青 马春生*

(1.邢台市第三医院泌尿外科， 邢台 054000；

2.邢台市人民医院神经内科， 邢台 054001)

2020年全球癌症报告表明前列腺癌发病率仅次于肺癌，是男性的第二位恶性肿瘤，其全球发病率为13.5%[1]。老年男性是前列腺癌的主要发病人群，随着人口老龄化的加剧，前列腺癌已经成为了影响我国男性生命健康的重要恶性肿瘤。目前，前列腺癌的临床诊断主要以穿刺活检结果为主。Gleason评分是临床应用最广泛的前列腺肿瘤标本评分系统，也是前列腺癌诊断和治疗的重要依据[2]。一般以Gleason评分≤6分为低风险，认为预后良好，建议临床进行动态监测。以Gleason评分≥7分为中高风险，即侵袭性强，有较高风险会进展迅速，临床建议采用前列腺根治术进行切除治疗。然后临床有大量研究发现根治术后标本与穿刺活检的Gleason评分不一致，仅有约48%~59.3%的患者两者完全一致[3]。对于术后病理检测降级的患者，其生存率提高，复发风险降低，这类患者可能从主动动态监测中获益。因此，若能确定前列腺癌术后GS降级的预测因素或模型，将对前列腺癌患者的预后判断产生重大意义。

1.1 一般资料

纳入2018年1月~2020年12月在泌尿外科就诊的180例前列腺癌患者的临床资料为研究对象，所有患者术前均经超声引导进行前列腺穿刺活检，病理活检Gleason评分为7分（3+4），根据术后是否发生病理降级分为降级组（54例）和非降级组（126例），其中病理降级定义为术后标本病理为6分。所有患者均知情同意本研究，且本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2 纳排标准

纳入标准：（1）所有患者均符合前列腺癌相关诊断标准[4]，经穿刺活检Gleason评分为7分，确诊为前列腺癌；
（2）在确诊后在本院行前列腺癌根治术；
（3）术前无远处转移；
（4）临床资料完整；
（5）获得患者知情同意。

排除标准：（1）术前接受到过内分泌治疗者；
（2）术前进行过放化疗者；
（3）临床信息不完整者；
（4）术后病理为阴性者。

1.3 方法

对上述研究对象的临床资料进行回顾性分析，收集患者的年龄、身体质量指数（BMI）、血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）、游离PSA（free PSA, fPSA）、游离PSA/血清 PSA（f/t）、前列腺体积（prostate volume, PV）、PSA密度（PSA density,PSAD）即PSA/PV、临床T分期、前列腺影响报告和数据系统评分（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）、MRI表观弥散系数（ADC）、ADC熵值、ADC峰度、穿刺阳性针数、穿刺阳性针数百分比、切缘阳性率、是否侵犯精囊等临床资料，并分别进行单因素和多因素分析。

1.4 统计学分析

所有数据使用SPSS20.0软件进行统计分析，计数资料采用百分比表示，卡方检验，计量资料的采用（±s）表示，组间比较采用t检验，采用ROC曲线判定列线图模型的预测价值。P <0.05时认为差异有统计学意义。

2.1 临床资料比较

降级组与非降级组在PI-RADS评分、切缘阳性、穿刺阳性针数、穿刺阳性针数百分比、PSA、PV、PSAD、ADC熵值上差异有统计学意义（P＜0.05），在临床T分期、穿刺方式、手术方式、精囊侵犯、平均年龄、BMI、fPSA、f/t、移行区体积、移行区指数、ADC均值、ADC峰度上差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 临床资料比较[(n)%（±s）]

表1 临床资料比较[(n)%（±s）]

分组 降级组（54） 非降级组（126） χ2/t/Z P临床T分期[(n)%]T1c 12（22.22） 39（30.95）1.220 0.222 T2a 14（25.92） 30（23.81）T2b 10（18.52） 23（18.25）T2c 9（16.67） 20（15.87）＞T2c 9（16.67） 14（11.11）PI-RADS（%） 1分 18（33.33） 25（19.84）4.522 0.000 2分 20（37.04） 21（16.67）3分 12（22.22） 23（18.25）4分 4（7.41） 25（19.84）5分 0（0.00） 30（23.81）穿刺方式 经直肠 38（70.37） 77（61.11） 1.401 0.236经会阴 16（29.63） 49（38.89）手术方式 腹腔镜 35（64.81） 66（52.38）3.764 0.153开腹手术 15（27.78） 38（30.16）机器人 4（7.41） 22（17.46）切缘阳性 阳性 7（12.96） 36（28.57） 5.063 0.024阴性 47（87.04） 90（71.43）精囊侵犯 是 11（20.37） 39（30.95） 2.114 0.146否43（79.63） 87（69.05）穿刺阳性针数（n） 6.22±1.88 7.14±2.01 2.868 0.005穿刺阳性针数百分比（%） 45.05±10.66 49.98±8.32 3.026 0.003平均年龄（岁） 67.72±3.56 65.95±4.06 1.208 0.229 BMI（kg/m2） 24.64±1.68 24.19±1.75 1.600 0.111 PSA（ng/mL） 13.33±3.56 16.84±3.81 5.774 0.000 fPSA（ng/mL） 1.32±0.36 1.40±0.31 1.510 0.133 f/t 0.10±0.03 0.11±0.04 1.845 0.067 PV（mL） 50.68±7.37 44.24±6.50 5.848 0.000 PSAD（ng/(mL·cm3)） 0.23±0.09 0.27±0.11 2.355 0.020移行区体积（mL） 23.04±5.12 21.88±4.36 1.551 0.123移行区指数（%） 0.50±0.12 0.47±0.14 1.373 0.172 ADC均值（×10−3mm2/s） 0.86±0.14 0.83±0.18 1.205 0.231 ADC熵值 6.44±1.02 7.57±0.96 7.102 0.000 ADC峰度 0.65±0.19 0.61±0.20 1.248 0.214

2.2 单因素分析

以术后是否发生病理降级为因变量，以2.1中临床资料为自变量，进行单因素Logistic回归分析。单因素分析表明PI-RADS评分、切缘阳性、穿刺阳性针数、穿刺阳性针数百分比、PSA、PV、PSAD、ADC熵值是前列腺癌术后病理降级的潜在预测因素（P＜0.05），见表2。

表2 单因素logistic回归分析结果

2.3 多因素分析

以术后是否发生病理降级为因变量，以2.2中有统计学意义的潜在预测因素为自变量，进行多因素Logistic回归分析。多因素分析表明穿刺阳性针数百分比、PSA、PV、ADC熵值是前列腺癌术后病理降级的独立预测因素（P＜0.05）。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析

2.4 列线图模型建立

根据多元Logistic回归分析结果建立Gleason7分前列腺癌患者术后病理降级风险列线图模型，获得各独立预测因素的积分，以PSA、PV、ADC熵值、穿刺阳性针数百分比各项积分相加的总和为总分，该分数对应的预测概率值即为术后发生病理降级的概率，详见图1。例如：Gleason7分的前列腺癌患者术前PSA为10ng/mL，PV为45，MRI ADC熵值为7分，穿刺阳性针数百分比为50%，上述4项对应的积分分别为：34分、30分、38分、45分，总分为147分，对应的预测术后病理降级概率为0.6。

图1 前列腺癌术后病理降级列线图预测模型

2.5 模型的预测价值

采用ROC曲线判断上述列线图模型对术后病理降级的预测作用，获得其ROC曲线下面积为0.882（95%CI：0.842:~0.923，敏感度83.33%，特异度78.57%，具有极高的诊断价值，见图2。

图2 列线图模型对Gleason7分前列腺癌术后病理降级预测的ROC曲线图

前列腺癌的临床治疗策略的制定与其危险分层密切相关，目前的治疗策略包括主动监测、观察等待、内分泌治疗、放疗和外科手术等。对于前列腺癌低危患者，一般认为主动监测是首选策略，即对患者进行连续监测，一旦发现进展倾向则及时进行干预以降低发病率或推迟发病时间。Gleason评分于上世纪60年代被提出，是前列腺癌最常用的组织学分级方法，也是危险分层的主要依据，临床以Gleason评分≤6分为低危，以≥7分为中高危，对于7分及以上的前列腺癌患者临床多建议进行根治手术。但是近年来越来越多研究发现，有部分患者术后的Gleason评分与术前穿刺活检的Gleason不一致[5]，郑祥义等[6]通过对670名前列腺癌的穿刺活检结果和术后病理评分进行比较，发现有28.66%的患者出现不一致。Nemirovsky A[7]在跟踪7877例前列腺癌患者的生存过程中发现，Gleason评分为9~10的前列腺癌患者的预后比Gleason评分为8的患者差，朱寅杰等[8]也通过COX回归分析发现术后Gleason评分升高意味着更高的复发风险（HR=1.441）。这种病理活检评分高估现象给临床治疗策略的制定造成了干扰，使得本可以进行主动监测的患者进行了不必要的手术治疗。找出这部分患者的预测因素并建立相关模型对其临床治疗策略制定具有积极意义。

本研究分别通过单因素和多因素分析，确定了4个独立预测因素，分别是PSA、PV、ADC熵值、穿刺阳性针数百分比。PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种蛋白酶，是目前应用于前列腺癌筛查以及病情评估的最广泛和重要的指标之一。当前列腺细胞发生癌变时，细胞基底膜被破坏，腺上皮与组织之间的屏障受损，PSA可以外溢入血，导致血清PSA水平升高。一般认为，随着肿瘤恶性程度升高，机体组织受到的破坏越严重，屏障受损越严重，因而外溢的PSA明显升高，导致血清PSA也明显升高。目前，国内外的研究普遍认为PSA与Gleason评分呈正相关关系[9，10]，本研究也PSA含量越低其发生术后降级的概率越高。

PV与Gleason评分也存在密切关系，前列腺癌预防实验（PCPT）最先发现了两者之间的联系并引起了广泛关注：患者在服用非那雄胺后PV缩小但是活检确检出更高的Gleason评分。郭锥锋等[11]报道PV越大其发生Gleason评分升级的风险越低，Camur E[12]报道PV是Gleason评分升高的独立预测因子。本研究发现PV＞60mL的患者具有较大概率的术后病理降级可能性，与上述报道具有类似性。分析认为大体积的患者其合并良性增生的可能性更大，大体积的患者能分泌更多的PSA，使得这些患者在低级别阶段得以被发现，且大体积的患者在进行穿刺活检时取样更容易发生缺失，穿刺的针数有限，此时穿刺的局限性更大，使得原本低级别的腺体在取样标本中被误判为高级别。前列腺体积与穿刺阳性针数之间存在密切联系，前列腺体积会影响穿刺最佳针数的选择[13]，本研究发现穿刺针阳性数百分比是术后发生Gleason评分降级的预测因素之一，穿刺阳性针数百分比越低，其发生术后降级的概率越大。活检穿刺是通过穿刺针取样来推断整个病灶的病理分级，术后与术前Gleason评分存在差异的根本原因是取样误差，因此更多的取样针数可能会降低这种偏差的风险。然而在临床活检中，穿刺针数往往具有较大的差异性，因而穿刺针阳性数百分比更能反映病灶的负荷程度[14]，即穿刺针阳性数百分比低的患者术后降级的概率更大。

此外，本研究还发现ADC熵值也是预测术后病理降级的预测因素之一，ADC值是通过DWI成像获得，可以评价前列腺组织中水分子的扩散受限程度。一般来说，恶性程度更高的前列腺癌组织的排列更为紧密，细胞外间质更少，细胞核浆比升高，因而水分子扩散受限更为严重，表现出更高的ADC值。而ADC熵值可以评价ADC值分布聚集情况，即间接反映病灶内相同组织成分分布的聚集程度。ADC熵值越低，说明同一种组织分布越聚集，在今次活检穿刺时更容易检出单一肿瘤成分，更容易出现评分高估现象。夏亮等[15]对ADC熵值和前列腺癌病理分级间的相关性进行了研究，发现前列腺癌ADC熵值明显高于周围组织，且与Gleason评分具有正相关性。张沥等[16]通过MRI检查获得ADC值均值、ADC熵、峰度等参数，并发现ADC熵值对低危和中高危前列腺癌的诊断具有最大价值（AUC=0.87）。

为了进一步提高预测价值，本研究引入风险列线图，根据上述独立风险因素建立预测模型。研究[17]提出采用logistic回归分析并建立列线图模型对评估病理升级具有很好的预测能力。列线图模型的优点是具有非常好的直观性，将患者的各因素得分加起来获得总和即可确定对应的概率值，本研究结果经ROC曲线验证发现其具有较高的预测价值0.882（95%CI：0.842:~0.923，敏感度83.33%，特异度78.57%），可以为前列腺癌的临床决策分析提供参考。本研究的不足在于样本为单中心且例数有限，尚需要进行扩大规模进行多中心研究。