中医药调控NLRP3炎性小体防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展*

夏恩蕊，田格格，王正华，陈文慧，张顺贞

(云南中医药大学，云南 昆明 650500)

随着肥胖发病率的上升，NAFLD已成为全球最普遍的肝病之一[1]。NLRP3炎症小体被认为是NAFL进展为NASH的关键因素之一，也是治疗NAFLD的潜在靶点[2]，多数体内外研究表明，抑制其活化可以改善NAFLD症状[3-15]。现已发现多种中药单体、复方对NLRP3炎症小体起到了调控作用。

NLRP3炎症小体(NLRP3 inflammasome)是一种多蛋白复合物，它主要由NOD样受体蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和半胱氨酸蛋白酶-1前体(pro-caspase-1)组成[16]。在接收到特定刺激后，如病原体相关分子模式(PAMPs)或损伤相关分子模式(DAMP)[17]，Toll样受体、细胞内核转录因子κB(NF-κB)激活，上调NLRP3、pro-IL-1β表达[18]。凋亡信号分子caspase-8和FAS相关死亡结构域(FADD)也参与这一过程[19]。此后，若“第二信号”(如溶酶体损伤[20-21]、离子通量改变[17，22-25]、线粒体功能障碍[26])继续被触发，NLRP3炎症小体将被激活，促进白介素IL-1β和IL-18的前体(pro-IL-1β、pro-IL-18)剪切为具活性的IL-1β和IL-18，从而引发炎症反应[7，17]。如图1。

注：(+)表示促进；
↑表示上调图1 NLRP3炎症小体激活“双信号”模型

NLRP3炎症小体是NAFLD由单纯性脂肪肝发展至NASH甚至肝纤维化的关键之一[9]。NLRP3激活加剧肝脏的炎症反应，还将促进GSDMD裂解，引起细胞焦亡，乳酸脱氢酶(LDH)、炎症因子等释放至胞外[10]。研究发现，当NAFLD处于初期单纯性脂肪肝时，NLRP3炎症小体相关指标未出现明显上调[27]，但当疾病加重后NLRP3相关指标显著升高[28]，并伴随线粒体功能障碍等[29]，导致NLRP3炎症小体活化。而NLRP3基因敲除改善了NASH小鼠的肝细胞损伤、炎症及纤维化[9，30]，且NLRP3抑制剂(如CY-09[8]、MCC950[4])表现出了改善NAFLD的作用。

2.1 中药单体 目前已有研究证明，部分中药单体对NLRP3炎症小体有干预作用，并可改善NAFLD症状，其中，黄芩苷、氧化苦参碱、黄连素、丹皮酚等均来源于清热类中药；
人参皂苷、红景天苷、甘草甜素、沙棘多糖等均来源于补虚类中药；
丹酚酸等来源于活血类中药。

2.1.1 苷类 苷类成分在中药中分布广泛，现代研究表明，部分中药苷类成分对NLRP3 mRNA有下调作用，对于TXNIP/NLRP3通路有一定的调节作用。人参皂苷Rg1[31]、Rg2和Rh1[32]能够下调NAFLD小鼠的NLRP3 mRNA。红景天苷、黄芩苷能抑制肝脏中硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)表达和NLRP3炎性小体活化，从而改善NAFLD[33-34]。

2.1.2 生物碱类 中药中多种生物碱成分具有抑制NLRP3蛋白表达作用，并能显著改善动物模型的肝脏炎症和脂质沉积。例如，黄连素[35]、盐酸小檗碱[36]、氧化苦参碱[37]都能下调NLRP3蛋白表达，减轻NAFLD造成的肝脂质蓄积和炎症。其中，黄连素可同时减少活性氧(ROS)产生。

2.1.3 黄酮类 研究表明，部分中药黄酮类单体能对NLRP3炎症小体组件产生下调作用，其调控途径多样，并能改善NAFLD症状。例如，槲皮素[38]、羟基红花黄色素A[39]、甘草甜素[40]可抑制NLRP3炎症小体激活，减轻NAFLD脂质沉积和炎性反应。但几种单体作用机制各不相同，槲皮素被证明可通过改善氧化应激抑制NLRP3炎症小体；
羟基红花黄色素A则是通过下调NLRP3等炎症小体组件；
甘草甜素能激活肝脏FXR-SHP通路，减少胆汁酸合成，可能通过阻断FXR-NLRP3炎症通路达到抗炎效果。

2.1.4 其他类单体 多糖类中，沙棘多糖[41]、金钗石斛多糖[42]能够降低NAFLD动物模型中ASC等炎症小体组装部件的表达量，从而抑制NLRP3炎症小体激活。酚类、醌类、苯丙素类也存在抑制NLRP3炎症小体的物质，如丹皮酚[43]、白藜芦醇[44]、丹酚酸A[45]等。水飞蓟素对NAFLD疗效显著，且能抑制NLRP3炎症小体的活化通过调控Nrf2、NAD+/SIRT2通路抑制NLRP3炎症体激活[46-47]。

2.2 中药复方 中医药“多靶点”的特点使其在治疗NAFLD这样的复杂代谢疾病上有着突出的优势，且近年来在临床中疗效较好。NAFLD在中医归属于“肝癖”、“胁痛”、“积聚”等范畴，主要病因在饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚、禀赋不足等，其病理基础与痰、湿、浊、瘀、热等有关，证属本虚标实，脾虚为本，痰浊血瘀为标，主要证型分为肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰瘀互结证和湿浊内停证等[48]。目前，能够调控NLRP3炎性小体以防治非酒精性脂肪性肝病的复方中，以疏肝健脾、清热化湿的方剂为主。

2.2.1 疏肝健脾 “肝脾同治”理论在《难经》、《内经》中已然成型[49]。五行学说中，肝属木而脾属土，木过旺能克土，即木郁土虚，土气过旺亦能反侮，即土壅木郁，故治肝也应兼顾调脾。具有健脾疏肝作用的中药复方临床使用较多疗效较好，研究证实，柴胡疏肝散[50]、四逆散[14，51]、降脂理肝汤[52]、去脂软肝方(兰花参、三七、白术、莪术、青皮、菊花、山楂)[53]对NAFLD有减少肝脏脂肪堆积之效，并通过下调NLRP3炎症小体组件抑制其激活。其中，柴胡疏肝散降脂降酶作用不弱于多烯磷酯酰胆碱胶囊[54]，其与去脂软肝方还能抑制NF-κB、TLR4，减少了NAFLD的肝脏炎症因子表达。

2.2.2 清热利湿 NAFLD部分患者多表现为湿热内蕴。茵陈五苓散可通过下调Chemerin、CYP2E1及NLRP3蛋白表达，改善NAFLD大鼠肝脏功能[55]。加味泽泻汤也被发现能降低TLR4和NLRP3 mRNA表达量、改善肠黏膜屏障。二者同具祛湿化浊之效，常用于治疗伴随湿浊内停的NAFLD。YING Y 等[56]与罗远等[57]的两项研究表明，葛根芩连汤能下调NLRP3炎症小体组件，抑制其组装活化。

炎症小体种类繁多，有关NLRP3炎症小体的研究目前较多，并且越来越受到科研工作者的关注。NLRP3炎症小体是机体免疫系统的一部分，它可通过经典途径、非经典途径等方式被激活，继而介导下游炎症因子的释放，从而促发机体免疫反应，同时也存在多种NLRP3的负调控机制。NLRP3炎症小体的激活途径多样，涉及物质繁多，各条通路之间可相互影响，这也保证了机体对有害刺激的快速识别和应对。

但NLRP3炎症小体引发的炎症可以诱发机体的自我保护，也可以造成器官组织的病变，且影响广泛，目前发现NAFLD的发展与NLRP3炎症小体高度相关，使用中药单体或复方可在NLRP3炎症体激活的各环节进行不同程度干预，达到改善NAFLD的目的。目前，对于单味中药总提取物的NLRP3调控作用研究较少，对此方面的补足对中医药的研究发展至关重要。对NLRP3炎症小体的研究旨在探究疾病微观层次的机制，并开发新的治疗方案，但其激活与调控机制复杂，尚有广阔的研究前景。

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