口腔微生物群与肠道微生物群的交互作用及其意义

廖俏云，归崎峰

1. 浙江大学医学院附属第一医院老年医学科，浙江 杭州 310003；

2. 浙江省增龄与理化损伤性疾病诊治研究重点实验室，浙江 杭州 310003

人体内有2个基因组，一个为先天遗传的人类基因组，由23对染色体组成；
另一个为微生物组，由人体共生微生物的基因组成。2003年人类基因组计划完成后，美国国立卫生研究院于2007年开启了人类微生物组计划。自从人类微生物组计划启动以来，微生物组学的研究逐渐成为热点。人体微生态包括皮肤微生态、口腔微生态、胃肠道微生态和泌尿生殖道微生态。微生态系统受年龄、性别、身体质量指数等多种因素的影响，但随着时间的推移，人体的微生物群落似乎是稳定的[1]。口腔与胃肠道紧密相连，越来越多的研究发现肠道微生物群与口腔微生物群之间有着密不可分的关系，本文对此交互作用及其意义展开综述。

1.1 口腔微生物群概述

人类口腔微生物群为人体内最多样化的微生物群之一，包括病毒、真菌、原生动物、古细菌和细菌，已发现大约1 000个细菌物种，主要来自放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、螺旋体门、互养菌门、软壁菌门[2]。口腔是消化系统的入口，高糖饮食、饮酒和吸烟等不良生活习惯会影响口腔微生物的多样性[3]。口腔微生物取材较方便，样本类型主要包括唾液、舌苔及龈下菌斑。研究证明，口腔微生物群与牙周炎、口咽癌、胃癌、幽门螺杆菌感染、上消化道症状等相关。

1.2 肠道微生物群概述

胃肠道微生物群是人体内最复杂且最重要的微生物群，主要包括细菌、病毒、古细菌、真菌及原生生物，其中超过90%的细菌分别属于变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门[4]。对人体的作用包括发酵食物、合成必需维生素、去除有毒化合物、抵抗病原体、加强肠道屏障以及刺激和调节免疫系统[5]。肠道微生物样本主要包括粪便及肠黏膜。肠道菌群失调与多个系统疾病相关，包括结直肠癌、炎症性肠病、肝硬化、类风湿关节炎、帕金森病、糖尿病、新型冠状病毒感染等。

2.1 交互作用概述

越来越多的研究发现，口腔微生物与肠道微生物之间存在交互作用。为了研究口腔细菌在肠道的定植情况，将人类唾液移植到无菌小鼠，供体的口腔微生物群与移植后小鼠的微生物群聚集在一起，移植后小鼠的菌群多样性从胃和小肠到远端肠道逐渐降低；
分别将其与人类微生物群相关小鼠及无菌小鼠同居，发现同居小鼠的微生物群聚集在一起，并与前两者的微生物群显著分离，表明口腔菌群可定植于肠道，并受同居者的影响[6]。对健康人体的各部位微生物群进行研究，发现粪便微生物群与口腔微生物群显著相关，粪便中的普雷沃菌(Prevotella)丰度与唾液中的微生物群落类型相关，表明口腔细菌可向肠道转移，从而产生相似的群落特征[7]。另一项研究发现，克罗恩病患者及健康人口腔中存在的克雷伯杆菌(Klebsiella) 可在肠道异位定植，并在结肠诱导辅助性T细胞1的产生，表明异位定植可能与免疫系统的异常激活有关[8]。还有研究发现，健康人体内口腔的微生物传播到大肠并在大肠定植是常见和广泛的，但在结直肠癌和类风湿关节炎患者中传播水平提高，特别是机会病原体[9]。

虽然尚不清楚口腔菌群在肠道定植的具体机制，但有2条假说：血液途径及胃肠道途径。研究表明，日常口腔活动(如刷牙、使用牙线、咀嚼)引起的口腔机械损伤会使口腔微生物扩散到全身血液循环中[10]。小鼠口服牙龈卟啉单胞菌可引起肠道菌群的改变、全身组织和器官的炎症变化及胰岛素抵抗，这可能是由血液中内毒素水平的增加所致[11]。进一步研究发现，肠道菌群变化的发生先于全身性炎症的变化，表明口腔细菌可直接通过胃肠道途径影响其微生物群的组成[12]。

肠道菌群在口腔定植的假说主要为粪口途径，通过直接接触或通过受污染的食物和液体间接接触传播。研究发现，在成人、儿童及婴儿手上可发现很多粪便和口腔微生物，表明手是家庭内、人际间粪便和口腔微生物转移的重要载体，特别是在卫生状况不佳的发展中国家，粪口传播的发生概率更高[13]。

2.2 交互作用的影响因素

健康人体内口腔微生物群与肠道微生物群的交互作用受许多因素的影响，主要影响因素包括年龄、饮食、生活习惯等。

2.2.1 年龄口腔微生物群及肠道微生物群会随着年龄的变化而改变。胎儿肠道通常被认为处于无菌状态，出生后接触外界环境逐步形成微生物群。而新生儿口腔是母乳到达肠道的通道，在肠道菌群形成和母亲乳管细菌定植中发挥了重要作用。研究发现，三者存在较多的相同菌群，包括婴儿肠道中较丰富的双歧杆菌(Bifidobacterium)，在婴儿口腔中占主导地位的链球菌(Streptococcus)及葡萄球菌(Staphylococcus)[14]。一项研究对出生后6个月内的婴儿口腔及肠道样本进行了分析[15]，发现从第7天开始婴儿唾液和粪便的微生物多样性增加，两者的峰值分别出现在第15天及第30天，而几乎在所有时间点，唾液样本中的微生物多样性明显高于粪便样本。在所有时间点，口腔微生物和肠道微生物中均含有较多葡萄球菌、链球菌和韦荣球菌(Veillonella)，三者以不同的方式在肠道中定植。婴幼儿时期，唾液微生物随着吞咽进入胃肠道，并逐渐形成胃肠道微生物群。随着年龄的增长，胃肠道屏障逐步建立，口腔微生物群与肠道微生物群之间的交互作用减少，健康成人中两者保持相对稳定。

有研究比较了老年人与成年人的口腔微生物群和肠道微生物群，发现口腔样本和粪便样本中共同存在132个分类群，其中有28个分类群在老年人粪便中的比例明显高于成年人，只有3个分类群在成年人粪便中的比例高于老年人，表明口腔细菌向肠道的过渡在老年人中更普遍，这可能是由老年人的胃肠道功能减退及不良的口腔卫生情况所致[16]。

2.2.2 饮食饮食中的硝酸盐主要来自绿叶蔬菜，研究发现富含硝酸盐的饮食会使口腔中硝酸盐还原菌的数量增多，产生的亚硝酸盐增多，而亚硝酸盐可在胃内转化为一氧化氮，具有杀菌及保护胃黏膜的作用。硝酸盐代谢过程中产生的活性氮有利于肠道微生物群保持稳态，可能在调节肠道菌群组成及易位方面也存在作用[17-18]。

研究不同饮食对微生物群的影响，发现奈瑟菌(Neisseria)在素食者的口腔微生物群中更为丰富，而普雷沃菌在杂食者的口腔微生物群中更为丰富，两者呈负相关，素食者口腔微生物群中奈瑟菌与普雷沃菌之比明显升高；
而肠道微生物群中普雷沃菌基线水平与受试者在过去一年中的纤维摄入量呈显著正相关，素食者在摄入肉食期间普雷沃菌水平降低[19-20]。

2.2.3 生活习惯Yuan等[21]研究了饮用绿茶对口腔微生物群和肠道微生物群的影响，结果显示饮用绿茶后，双歧杆菌与肠杆菌之比(肠道微生物定植抗力的指标)和毛螺菌科的丰度均升高，且两者均与粪便中检测到的口腔细菌水平呈负相关，表明饮用绿茶显著降低了细菌易位标记，减少了口腔细菌向肠道的易位。

吸烟会对呼吸系统、口腔、肠道的微生态造成影响，这可能是通过免疫抑制、缺氧、生物膜形成或其他潜在机制来实现的[22]。有2项大规模研究观察了吸烟对口腔微生物群和肠道微生物群的影响，发现当前吸烟者的口腔微生物群中变形菌门的比例明显下降，厚壁菌门和放线菌门的比例上升，而肠道微生物中拟杆菌门的比例上升，厚壁菌门和变形菌门的比例下降。从未吸烟者与曾经吸烟而已戒烟者的口腔微生物群和肠道微生物群的组成未见明显差异。如果吸烟者戒烟，其口腔微生物群和肠道微生物群可能会恢复到吸烟前的状态[23-24]。

患者患消化系统疾病及口腔疾病时，其口腔微生物群与胃肠道微生物群之间则存在更多的微生物传播。此外，许多研究发现口腔微生物群和肠道微生物群与各个系统之间均存在一定的相互作用，其中与中枢神经系统之间存在较为紧密的联系，并提出了“微生物—肠—脑轴”及“微生物—口—脑轴”学说。本文选取消化系统疾病、口腔疾病及神经精神疾病为代表，阐述疾病状态下口腔微生物群与肠道微生物群的交互作用。

3.1 消化系统疾病

Zhao等[25]对慢性胃炎患者进行研究，发现幽门螺杆菌阳性患者胃部的菌群多样性降低，幽门螺杆菌感染还与舌苔菌群失调有关，可能是菌群失调导致了机体抵抗机会病原体入侵的能力较弱。另有研究发现，与无幽门螺杆菌感染的浅表性胃炎及胃癌患者相比，幽门螺杆菌感染者的口腔及胃部共享菌群数量增多，并且部分口腔菌群能够影响胃黏膜的菌群组成[26]。

口腔微生物群和肠道微生物群在结直肠癌的发病中起着重要作用[27]。Uchino等[28]对结直肠癌患者的微生物群进行分析，发现与健康人相比，结直肠癌患者的口腔微生物和肠道微生物中口炎消化链球菌、咽峡炎链球菌、莫雷梭菌和Streptococcuskoreensis的数量明显增多。另有研究发现，结直肠癌患者的唾液及癌组织肠黏膜中拟杆菌属(Bacteroides)的相对丰度增加[29]。梭杆菌(Fusobacterium)是一种被广泛报道的口腔病原体，通常只存在于口腔中。Wang等[29]研究发现，健康人唾液中的牙周梭杆菌丰度高于结直肠癌患者，而结直肠癌患者肠黏膜中几乎所有梭杆菌属的丰度均高于健康人，表明结直肠癌患者的口腔菌群向肠道的定植增多。口腔细菌定植于肠道并诱导肠道炎症和免疫抑制微环境，这些微环境参与了结直肠癌的发生和发展[30]。

3.2 口腔疾病

研究发现，小鼠牙龈卟啉假单胞菌感染使口腔的微生物多样性增加，并允许潜在致病菌的定植以及口腔微生物群和肠道微生物群中共生物种的过度生长[31]。有学者对磨牙/切牙型牙周炎患者进行了研究，发现牙周炎患者口腔中的产硫化氢细菌和硝酸盐还原菌的数量有所增加，在粪便样本中也发现产硫化氢细菌的数量增加，而硫化氢会导致一氧化氮的生成，反之亦然，表明两者可能在该病中发挥了重要作用[32]。牙周炎对肠道的影响可能是通过宿主免疫反应或口腔细菌的异位定植2种机制实现。对牙周炎患者与健康人的口腔微生物和肠道微生物进行比较，发现牙周炎患者的肠道中存在更多口腔来源的微生物，将两者的唾液移植到小鼠中，发现移植了牙周炎患者唾液的小鼠肠道微生物中存在着更多的卟啉单胞菌(Porphyromonas)和梭杆菌以及更高水平的炎症因子，并且两者的唾液微生物均可在小鼠体内存活24 h，表明牙周炎相关致病菌可通过口腔传播至肠道而导致肠道菌群失调及肠道炎症[33]。

对口咽鳞状细胞癌患者放化疗前后的口腔微生物群和肠道微生物群进行研究，发现基线检查时口腔微生物群和粪便微生物群的组成因疾病阶段而异，放化疗后口腔微生物向肠道迁移，该变化在很大程度上是由于肠道相关专性厌氧菌的相对丰度增加[34]。口腔微生物组的阶段特异性表现和转变可能具有一定的预后和治疗意义。

3.3 神经精神疾病

Li等[35]对帕金森病患者的口腔微生物群和肠道微生物群进行分析，发现与对照组相比，患者肠道和口腔微生物群的β多样性明显高于健康对照组，患者口腔和肠道中的厚壁菌门比例上升，可能是由于其在口腔中大量繁殖并向肠道迁移，而口腔中的厚壁菌门比例上升与焦虑等临床症状有关。另一项研究发现，帕金森病患者的口腔和肠道中乳杆菌(Lactobacillus)的数量显著增加，其中粪便中乳杆菌含量与疾病的严重程度呈显著相关性，而口腔中乳杆菌丰度与肠道机会致病菌丰度相关，表明口腔乳杆菌可迁移到肠道，改变肠道环境，从而有利于病原体的定植[36]。

将自闭症患者的唾液接种到无菌小鼠中，发现口腔微生物接种可显著改变小鼠口腔微生物群和肠道微生物群，并可能因此导致自闭症[37]。一项针对自闭症患者的研究发现，与对照组相比，自闭症患者的口腔微生物和肠道微生物中芽孢杆菌数量增加。自闭症人群中肠道厚壁菌门(肠道菌群失调标记)菌群水平与唾液绿弯菌门菌群水平呈正相关，肠道大肠埃希菌、梭菌与唾液菌群具有相关性，表明口腔微生物组可作为一种更为便捷的肠道菌群评估工具[38]。

随着科学技术及医学的进步，人们对微生物有了更深入的了解。肠道微生物群与口腔微生物群之间存在广泛的交互作用，并受多种因素的影响，可通过改善饮食及生活习惯等方式保持口腔及肠道的微生态稳态，减少致病菌易位，从而促进健康。在疾病状态下口腔与肠道之间致病菌的传播可能增多，提示可将肠道微生物和口腔微生物作为相应疾病的生物标记，即通过方便、无创地留取相应标本，对消化系统疾病、神经精神疾病以及其他疾病进行预警、诊断和预后检测，但此仍需要更深入及更多大规模的研究予以支持。