中医药治疗对晚期卵巢癌减瘤术后患者远期生存的影响*

张庆林，刘丽星，李淏，常金圆，冯利

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100007；

2.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，由于卵巢位置较深，其起病隐匿，目前尚缺乏有效的筛查及早期诊断措施，因而大多数患者确诊时已属晚期，病死率居妇科恶性肿瘤之首[1]。最新指南[2]推荐肿瘤细胞减灭术配合铂类联合紫杉醇的化疗为晚期卵巢癌的首选治疗方案。虽然经标准一线治疗后其临床缓解率可达60%～80%，但是大约有75%的患者会在3年内复发和(或)合并铂类耐药[3]，增加了治疗难度，降低了患者的生存率。因此，明确影响晚期卵巢癌患者预后的影响因素，选择合理有效的治疗手段，对改善晚期卵巢癌术后患者的预后具有重要意义。本研究以晚期卵巢癌术后患者为研究对象，采用回顾性队列研究的方法，观察中医药辅助治疗对患者生存期的影响，并分析影响患者预后的相关因素，为中医药参与治疗晚期卵巢癌的临床综合方案提供参考。

1.1 一般资料本研究以行卵巢肿瘤细胞减灭术的Ⅲ/Ⅳ期232例卵巢癌患者为研究对象，所有患者首次手术时间2015年1月1日至2016年12月31日，病例资料来源于中国医学科学院肿瘤医院妇科病房，并通过门诊、病房复查及电话进行随访，随访截止时间为2020年3月31日。

1.2 诊断标准参照中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《卵巢癌诊疗规范》(2018版)诊断标准，均经病理诊断为Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌。

FIGO分期：按照国际妇产科联盟(FIGO)2014年修订后的分期系统[4]，并依据患者就诊时的手术记录、检查结果等病历资料，重新确定所有患者的FIGO分期，消除因标准不同产生的差异以及人为差异。

1.3 病例纳入标准①行肿瘤细胞减灭术；
②经组织病理学证实为卵巢癌；
③诊断分期属于Ⅲ～Ⅳ期。

1.4 病例排除标准①合并其他原发恶性肿瘤者；
②患者及家属不愿意接受随访或原始资料严重不足者。

1.5 治疗方法化疗、放疗、靶向等治疗方案依据NCCN临床指南进行，中医药治疗方案参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》[5]中医辨证标准并结合患者具体病情进行辨证施治：气滞血瘀证者予以行气活血祛瘀的少腹逐瘀汤加减；
痰湿蕴结证者以健脾利湿，化痰散结的二陈汤加减；
肝肾阴虚证者予以滋补肝肾的知柏地黄汤加减；
气血两虚者予以益气养血、滋补肝肾的人参养荣汤加减。均以汤剂口服，每日1剂，分2次服用，每2～4周根据临床辨证情况，调整用药。

分组：根据患者接受的治疗方式分为西医组和中西医结合组。西医组：常规西医治疗，包括化疗、靶向、内分泌治疗，未行中医药辨证汤剂治疗或者使用辨证汤剂<3个月。中西医结合组：常规西医治疗加用中医辨证论治汤剂≥3个月。

1.6 随访从住院病历系统中获取患者基本情况，并对治疗信息进行随访。①基本情况：初治年龄、是否绝经、个人史、糖尿病史、恶性肿瘤家族史等。②发病情况及肿瘤特征：确诊时间、诊断方式、病理类型、分化程度、FIGO分期、肿瘤部位、肿块大小、淋巴结转移情况、远处转移情况、术后残余灶大小、腹水量、初治CA125水平等，其中确诊时间以病理学确诊时间为准。③随访内容：手术时间及方式、化疗时间及方式、靶向治疗时间及方式、中医药干预时间及方式、生存状况等。若已死亡，需明确记录死亡日期，3个月内均无法接通，半年内无门诊复查资料，定义为失访。

1.7 观察指标

1.7.1 生存分析统计两组患者1、3、5年生存率。总生存期定义为从首次诊断为晚期卵巢癌至死亡或末次随访日的时间间隔，以月为单位。于研究截止时间仍然存活、死于其他疾病或失访者视作删失数据。

1.7.2 预后影响因素分析对可能影响晚期卵巢癌术后患者预后的18项指标予以量化赋值(表1)，以确诊为晚期卵巢癌时间为起点，死亡者以死亡时间、失访者以最后一次就诊时间、生存者以末次随访时间为终点，以月为单位。

表1 晚期卵巢癌术后病例变量赋值表

1.8 统计学方法统计分析采用IBM SPSS 26.0软件，主要统计分析以下内容：①两组基线特征比较根据数据类型和分布，定性资料采用χ2检验，定量资料采用方差分析或非参数检验，均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义；
②生存分析：单因素分析采用Kaplan-Meier法统计生存率，log-rank检验法比较两组生存曲线差异；
多因素分析将单因素分析<0.10的变量纳入多因素Cox回归模型，筛选独立危险因素及保护因素，变量选择采用LR前进法(sls=0.10，sle=0.05)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 基线资料截至末次随访，死亡88例，存活106例，失访19例(失访率为8.2%)。中西医结合组123例，西医组109例。对232例晚期卵巢癌患者进行描述统计，年龄18～82(52.54±10.83)岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明两组均衡可比。见表2。

表2 两组患者一般情况比较 例(%)

2.2 生存分析西医组的1、3、5年生存率分别为89.9%、67.8%、52.5%；
中西医结合组的1、3、5年生存率分别为90.2%、73.9%、65.4%。中西医结合组5年生存率和西医组5年生存率相比，差异有统计学意义(经LogRank检验P=0.011)。见图1。

图1 两组生存曲线

2.3 预后影响因素分析

2.3.1 影响生存的单因素分析为探寻本研究影响晚期卵巢癌术后的预后因素，以总生存期为生存时间变量，经单因素分析后患者初治年龄、是否绝经、FIGO分期、远处转移、新辅助化疗、术后化疗、靶向治疗、辨证汤剂治疗与患者总生存期有关(P<0.05)，具体结果见表3。

表3 单因素Kaplan-Meier分析结果

2.3.2 影响晚期卵巢癌患者术后生存的多因素分析根据单因素分析结果，将P<0.1的变量纳入Cox回归模型作多因素分析，筛选出影响晚期卵巢癌的独立预后因素。结果如表4所示，初治年龄和远处转移是晚期卵巢癌患者术后的独立危险因素；
靶向治疗、术后化疗和辨证汤剂治疗是晚期卵巢癌患者术后的独立保护因素。初治年龄60岁以上患者的死亡风险是60岁以下患者的1.775倍(HR=1.775，95%CI：1.125～2.799，P=0.014)；
发生远处转移患者的死亡风险是未发生远处转移患者的1.927倍(HR=1.927，95%CI：1.225～3.032，P=0.005)；
接受靶向治疗患者的死亡风险是未接受靶向治疗死亡风险的0.342倍(HR=0.342，95%CI：0.147～0.796，P=0.013)；
术后化疗6次患者的死亡风险是术后化疗6次以下的0.287倍(HR=0.287，95%CI：0.162～0.506，P=0.000)，而术后化疗6次以下和术后化疗6次以上相比，差异无统计学意义(P>0.05)；
患者每接受1个疗程(3个月)的辨证汤剂治疗，其死亡风险可降低5.1%(HR=0.949，95%CI：0.926～0.972，P=0.000)。

表4 Cox多因素回归分析结果

晚期卵巢癌患者常出现肿块巨大、广泛转移、累及重要脏器及全身状况差等情况，虽经标准化的手术、化疗、靶向治疗后，仍有较高的复发率[6]，严重影响了患者预后。因而探索个体精准的综合治疗方案，对延长晚期卵巢癌患者的无化疗间期及改善预后尤为必要。近年来，随着中医学的不断发展，中医药多途径特色诊疗方法在卵巢癌治疗领域得到广泛应用[7-8]。因其在抗肿瘤、增加化疗敏感性、减轻化疗不良反应以及改善患者生活质量等方面的重要作用[9-12]，使得中西医结合治疗方式逐渐被临床所认可。

本研究通过对232例患者生存分析显示，中晚期卵巢癌术后患者总体的5年生存率与国内外报道基本一致[13-14]。分组分析显示，在提高晚期卵巢癌减瘤术后远期生存方面，中西医结合治疗优于单纯西医治疗。多因素分析显示，中医药辨证治疗干预持续时间是晚期卵巢癌预后的独立保护因素，患者每接受1个疗程中医药治疗，其死亡风险可降低5.1%。目前，中医药治疗对减轻卵巢癌患者术后化疗的不良反应，缓解放化疗后不适症状，提高患者机体的免疫力，改善骨髓抑制方面得到诸多研究证实[15]，但中医药治疗对晚期卵巢癌远期预后相关研究较少，且结论不一。邱楠[16]回顾性分析了115例Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者，未发现中医药治疗时长和卵巢癌预后相关性，但其研究指出，中医药对卵巢癌的治疗作用可能更多体现在短期症状及生活质量的改善方面。王小毛等[17]通过中药联合化疗与单纯化疗对比研究发现，采用中药联合化疗治疗晚期初诊卵巢癌的不良反应更少，而且能够提高患者的生存率。朱耀东等[18]研究也指出中医药干预时间与患者总生存期呈正相关，此外还有一些研究也认为中药能够提高晚期卵巢癌患者生存率[19-20]。可见，中西医结合治疗是晚期卵巢癌患者较好的治疗选择。但是由于目前辨证处方尚无统一标准，实际研究中治疗时间久远且汤药也会随着患者病情变化而变化，对受益人群进一步的处方分析未能在本研究中实现。后续还需要进行大样本的前瞻性研究，从而为中医药治疗晚期卵巢癌提供更为完整的证据支持。

晚期卵巢癌首选化疗方案为静脉输注铂类联合紫杉醇，包括了新辅助化疗、术后化疗和复发后化疗。新辅助化疗是指术前给予1～4个疗程联合化疗以便达到理想的减灭术。目前学者对此有诸多争议，结论不一，部分学者认为新辅助化疗能减小肿瘤病灶，利于后续手术切除[21-23]，也有部分学者认为新辅助化疗虽然可以缩小手术范围[24-25]，但是卵巢癌干细胞可能依然存活于化疗后瘢痕组织中，可能会引起治疗后复发耐药等问题，影响卵巢癌患者预后[13]。本研究单因素分析显示新辅助化疗是晚期卵巢癌的危险因素，但多因素分析显示其并非独立危险因素，考虑可能是本研究中接受新辅助化疗的患者存在身体状况较差，瘤体较大，大量胸腹水等诸多问题，综合影响了患者预后，因此在排除混杂因素干扰后，新辅助化疗对于患者总生存期并无显著影响。本研究还分析了术后辅助化疗次数对于患者总生存期的影响。结果显示，与术后化疗小于6次相比，术后化疗6次患者的总生存期更长，而术后化疗大于6次与小于6次总生存期相比，差异无统计学意义，目前暂无有利的证据证明一线化疗的周期越多对患者预后的改善越明显，临床上应在尽可能行满意减瘤术基础上，依据患者分期、用药反应以及个体情况来制定个体化化疗方案。

中医药防治卵巢癌有其独特的优势，但目前针对中医药参与治疗晚期卵巢癌预后的临床研究比较少。本次研究对中医药在晚期卵巢癌远期生存方面的影响进行了初步探索，由于局限于单中心回顾性队列研究，对一些观察指标记录不够细致，并且放疗、内分泌等治疗的样本量过少，均未纳入研究分析。今后需开展高质量前瞻性研究，增加生活质量、不良反应、优势人群处方等方面观察，以进一步证实中西医结合疗法在晚期卵巢癌中的临床优势，形成规范的治疗方案，供临床医师参考应用。