玻璃体腔雷珠单抗、曲安奈德注射治疗对湿性老年黄斑变性患者内皮抑素及房水SDF1-α、LIF水平的影响

张云 王倩 陶锐 徐惠娣 陆庆 陈孝霞 刘修铎 赵婕

老年黄斑变性（Age-related macular degeneration，AMD）又称为年龄相关性黄斑变性，主要是由于视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜吞噬消化能力下降，使未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排出，沉积于Bruch 膜，形成玻璃膜疣［1-2］。AMD 临床表现为视力下降、视物变形、眼前黑影飘动和中心暗点等临床症状，一般分为干性和湿性两种，其中湿性AMD 约占15%～20%，且年龄越大发病率越高［3-4］。AMD 主要病理改变是黄斑区视网膜色素上皮增殖、萎缩、脱离，严重时会出现视网膜下的脉络膜新生血管膜，进而造成血管膜破裂、出血及形成瘢痕［5-6］。目前AMD 常用的治疗方法包括手术治疗、激光治疗、抗氧化剂治疗、抗血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）治疗以及光动力疗法［7］。曲安奈德是一种人工合成的含氟长效肾上腺皮质激素，目前临床已广泛用于治疗黄斑水肿和巩膜炎等，但大量研究表明，长期使用曲安奈德容易引发糖尿病、消化道溃疡等综合症状［8］。雷珠单抗是第二代抗VEGF 药物，分子量小，穿透视网膜能力更佳，生物利用率更高，近年来有研究报道，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗湿性AMD，能有效缓解临床症状［9］。本文主要探讨玻璃体腔雷珠单抗、曲安奈德注射治疗对湿性AMD 患者内皮抑素（ES）、房水基质细胞衍生因子1-α（SDF1-α）及人白血病抑制因子（LIF）水平的影响，报道如下。

1.1 一般资料

选取2016年1月至2021年12月上海市杨浦区市东医院收治的湿性AMD 患者133 例作为研究对象，根据治疗方式不同将所有患者分为对照组（玻璃体腔注射曲安奈德）64 例和观察组（玻璃体腔注射雷珠单抗）69 例。其中对照组女31 例，男33 例，年龄48～70 岁，平均年龄（66.64±6.12）岁；
病程0.5～3年，平均病程（1.56±0.24）年；
临床分期［10］：早期21 例，中期25 例，晚期18 例。观察组女34 例，男35 例，年龄50～72 岁，平均年龄（65.08±6.29）岁；
病程0.6～3年，平均病程（1.44±0.19）年；
临床分期：早期23 例，中期27 例，晚期19 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：①临床资料完整；
②药物耐受性较好者；
③符合《英国皇家眼科学院老年性黄斑变性临床指南》中AMD 诊断标准［11］；
④患者或家属同意参加本研究；
排除标准：①有严重造血系统疾病和传染病者；
②合并心、肺、肝、肾等其他脏器并发症者；
③合并恶性肿瘤和全身感染者；
④存在认知功能障碍和心理问题者。本研究获得医学伦理委员会同意批准。

1.2 方法

两组均给予抗生素治疗，消除身体炎症，3 d后再行眼部治疗，患者取平卧位，常规消毒，局部浸润麻醉双眼。对照组给予玻璃体腔注射曲安奈德（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020825，规格：1 mL：10 mg）治疗，0.5 mg/次，1 次/月，连续治疗3 个月。观察组给予玻璃体腔注射雷珠单抗（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字SJ20170003，规格：1 mL：10 mg）治疗，0.5 mg/次，1 次/月，连续治疗3 个月。治疗期间每月监测患者视力变化情况。

1.3 观察指标

1.3.1 两组临床疗效对比

显效为眼压升高，视网膜水肿出血等临床症状减轻程度≥50%；
有效为眼压升高，视网膜水肿出血等症状减轻程度在10%～50%；
无效为眼压升高，视网膜水肿出血等临床症状减轻程度＜10%［12］。总疗效=［（显效+有效）例数÷总例数］×100%，总有效率数值越高，则临床疗效越好。

1.3.2 两组眼压及视力改善情况对比

包括最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（Macular Foveal Retinal Thickness，CFT）和眼压。采用国际标准对数视力表［13］对BCVA 进行检测，采用光学相干断层扫描法（Optical Coherence Tomography，OCT）对CFT 进行检测（其中光学相干断层扫描仪来自德国海德堡Heidelberg Spectralis OCT），采用芬兰爱凯回弹式TA01i 眼压计测量眼压。

1.3.3 两组炎性因子对比

分别取两组患者治疗前后的清晨空腹肘静脉血5 mL，置于真空离心管中，晃动试管充分混匀，以3 000 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，获得上层血清，置于-20℃冰箱内冷冻待测。采用酶联免疫检测法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）对ES、SDF1-α 和LIF 水平进行检测（使用来自上海邦景实业有限公司的市售试剂盒，严格按照试剂盒说明书进行操作）。

1.3.4 两组生存质量改善情况对比

采用视功能损害眼病患者生存质量量表（The Scale of Life Quality for Diseases with Visual Impairment，SQOL-DVI）［13］进行评价，包括光感、远视力、调节能力、日常生活能力等4 方面，满分采取百分制，分数越高则各方面能力越高。

1.3.5 两组不良反应发生情况对比

通过玻璃体腔注射药物治疗，术后患者可能会因为眼内感染而发生眼内炎、视力模糊、眼睛胀痛、眼底出血、玻璃体出血、一过性眼压升高等情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0 统计学软件分析数据，计量资料采用（）的形式表示，组间比较采用t检验；
计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验；
均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2.1 两组临床疗效比较

观察组（94.20%）总有效率高于对照组（81.25%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组眼压及视力改善情况比较

治疗后，两组BCVA 明显上升，CFT、眼压均有所下降，且观察组治疗后BCVA 高于对照组，CFT、眼压均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组眼压及视力改善情况比较（±s）Table 2 Comparison of improvement of IOP and visual acuity between the two groups（±s）

表2 两组眼压及视力改善情况比较（±s）Table 2 Comparison of improvement of IOP and visual acuity between the two groups（±s）

注：同组间治疗前后比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 64 69 BCVA治疗前0.14±0.03 0.15±0.04 1.456 0.148治疗后0.23±0.06a 0.38±0.14a 7.169＜0.001 CFT（μm）治疗前305.62±43.09 306.08±42.98 0.055 0.956治疗后287.32±40.56a 268.07±33.16a 2.675 0.009眼压（mmHg）治疗前20.15±2.18 19.89±2.33 0.593 0.554治疗后17.68±2.13a 15.24±2.09a 5.953＜0.001

2.3 两组炎性因子比较

治疗后，两组ES、SDF1-α 和LIF 水平均有所下降，且观察组治疗后ES、SDF1-α 和LIF 水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎性因子比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

表3 两组炎性因子比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

注：同组间治疗前后比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 64 69 ES（ng/L）治疗前19.07±4.03 18.63±4.85 0.508 0.613治疗后15.94±3.21a 9.38±2.74a 11.316＜0.001 SDF1-α（ng/L）治疗前59.25±9.13 58.77±8.89 0.274 0.785治疗后32.16±7.44a 28.52±6.43a 2.695 0.008 LIF（ng/L）治疗前13.40±3.61 12.96±3.37 0.649 0.518治疗后9.65±2.34a 6.28±1.76a 8.379＜0.001

2.4 两组生存质量改善情况比较

治疗后，两组SQOL-DVI 各项评分均升高，且观察组治疗后明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组生存质量比较［（±s），分］Table 4 Comparison of quality of life between the two groups［（±s），score］

表4 两组生存质量比较［（±s），分］Table 4 Comparison of quality of life between the two groups［（±s），score］

注：同组间治疗前后比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 64 69光感治疗前46.04±13.05 48.56±14.12 0.954 0.342治疗后66.04±17.05a 80.56±16.12a 4.505＜0.001远视力治疗前37.88±13.23 39.19±14.27 0.490 0.625治疗后54.88±16.23a 69.19±17.27a 4.396＜0.001调节能力治疗前48.43±13.46 50.29±14.51 0.684 0.495治疗后61.74±18.21a 79.90±19.71a 4.927＜0.001日常生活能力治疗前32.67±13.42 34.18±14.36 0.559 0.577治疗后47.08±16.65a 68.54±23.46a 5.431＜0.001

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较［n（%）］Table 5 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups［n（%）］

湿性AMD 在一定条件下会生成脉络膜新生血管，它可以突破Bruch 膜，进入视网膜色素上皮，成为新生血管膜，新生血管结构与毛细血管相似，可引起渗出、出血、瘢痕形成等一系列病变，严重损害视功能。曲安奈德具有长效抗炎、抗过敏、抗休克和免疫抑制的药理作用，可抑制体内外成纤维细胞生长因子诱导的视网膜内皮细胞增殖，从而抑制新生血管生长。但也有研究表明，长期应用曲安奈德易造成电解质紊乱，并发局部皮肤的萎缩、多毛、感染及血管扩张［14］。脉络膜新生血管（CNV）产生是渗出型老年AMD 的主要病理改变。VEGF 与CNV 的发生发展密切相关，且VEGF在AMD 疾病进程中扮演着重要角色。近年来，抗VEGF 疗法取得一定突破，被临床广泛应用于AMD。雷珠单抗是一种新型抗VEGF 药物，其作用机制是通过拮抗眼内新生血管形成、降低血管通透性、促进视网膜内渗液吸收，从而改善黄斑水肿、变性，进而改善患者视力。

本次研究发现，治疗后观察组临床总有效率高于对照组，且眼压及视力改善情况优于对照组。提示采用玻璃体腔注射雷珠单抗相较于曲安奈德临床疗效更好，能有效降低眼内压，这主要是因为曲安奈德通过抑制新生血管渗出，促使黄斑区盘状脱离复位，发挥改善视力的作用，但无法生成视网膜新生血管，因此治疗效果具有局限性；
而雷珠单抗作为抗VEGF 单克隆抗体，其分子量小，可高度突破视网膜，加强药物生物利用度，发挥出最佳治疗效果。另一方面，国内有研究表明，湿性AMD 引起视力障碍的原因主要是黄斑部视网膜下异常新生血管的生长，可引起视网膜出血、水肿及视网膜组织损伤，最终导致疤痕形成，从而导致视力丧失［15］。眼部或系统性慢性炎症在湿性AMD 发病机制中起着重要作用，有研究显示在AMD 患者眼分泌物或外周血中促炎介质水平上升，而炎症介质极有可能参与黄斑损伤及修复等病理发展过程。治疗后，两组ES、SDF1-α 和LIF水平均有所下降，且观察组治疗后ES、SDF1-α 和LIF 水平均明显低于对照组。提示玻璃体腔注射雷珠单抗治疗湿性AMD 能有效改善炎性因子水平，主要是因为雷珠单抗通过与VEGF 紧密结合，能有效阻碍VEGF 在血管内皮的生理作用，加速新生血管萎缩，控制新血管生成，避免光感受器和视网膜色素上皮产生损伤，减少视黄斑区血管微渗漏。间接证明了玻璃体腔注射雷珠单抗治疗湿性AMD 相较于曲安奈德是一种更为优越的治疗方式，更有利于视力快速恢复。

综上所述，玻璃体腔雷珠单抗与曲安奈德注射治疗湿性AMD 疗效相比较，前者可更有效改善眼压及视力情况，调节ES、SDF1-α 和LIF 水平，更值得临床进一步推广应用。