7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯的合成*

杜漠，赵梅梅，杨莎，仝红娟

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 咸阳 712046；
2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室，陕西 咸阳 712046）

氧桥环化合物存在于许多天然产物和药物分子中，例如来源于南非土壤中的普拉特链霉素（Strcptomyccs placnsis）[1]以及经过生物代谢得到的抗生素platensimycin[2]均具有优异的广谱抗菌活性；
来源于东非下珠属engleri 植物叶代谢产物Englerin A对肾癌细胞具有极强的抑制活性[3]；
来源于海洋海绵中的天然产物Cortistatin A 具有抗肿瘤作用[4]；
来源于窝柄黄乳菇的Furanether A 和B 均具有强烈的拒食作用[5]；
来源于鼠尾草属的二萜类化合物Abrotanone 对肿瘤细胞有强效的细胞毒性[6]；
来源于海洋真菌的trichodermatide A 具有较强的细胞毒性[7]；
来源于天然药物胡韭子的活性成分Psoracorylifol B和C 可有效的抑制幽门螺杆菌[8]；
氧桥环化合物升麻醇（Cimigenol）具有良好的抗肿瘤活性[9]。此外，氧桥环化合物Cyclodidemniserinol 的硫酸盐有特殊的抗HIV 活性[10]，Siladenoserinol A 的季铵盐具有抗肿瘤活性等[11]。因此，氧桥环类化合物以其独特的结构和性质在新药技术开发中占有重要地位，已引起越来越多药物化学家的关注，开发结构新颖的氧桥环化合物并用于活性筛选具有重要的研究意义。

为了研究7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）在制备含氧桥环活性化合物方面的应用，本研究以1,2,4-三溴苯（2）和2,5-二甲基呋喃（3）为原料，经过3 步反应合成得到氧桥环化合物1，该研究为新型氧桥环化合物的设计合成提供了一种可进一步衍生化的母核结构。

图1 7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route for methyl 7-bromo-9,10-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-epoxyanthracene-2-carboxylate（1）

1.1 原料与仪器

1,2,4-三溴苯、2,5-二甲基呋喃，纯度均为99%，上海阿拉丁生物科技有限公司；
正丁基锂（2.5mol·L-1的正己烷溶液）、四丁基氟化铵（TBAF，1.0mol·L-1的四氢呋喃溶液），泰坦科技股份有限公司；
3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）按照文献方法合成（纯度96%）[12]；
[5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（]苯基）碘三氟甲烷磺酸盐（7）按照文献方法合成（纯度95%）[13]；
柱层析硅胶（青岛海洋化工厂）。

AV300 型核磁共振仪（CDCl3或DMSO-d6 为溶剂，TMS 为内标，德国布鲁克公司）；
UGS 型质谱仪（ESI 源，美国沃特斯公司）；
RE-52AA 型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；
SHB-Ш 型循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4）的合成 N2保护下，将3.1g（10.0mmol）1,2,4-三溴苯和4.8g（50.0mmol）2,5-二甲基呋喃溶于甲苯（50mL）中，体系降温至-30℃，缓慢滴加4.8mL（2.5M,12.0mmol）n-BuLi，随即保持在-30℃下反应40min后滴加饱和NH4Cl 溶液（10mL）淬灭反应，然后浓缩并通过柱层析纯化（洗脱剂:V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1），得到黄色固体1.9g（收率75.1%）。1H NMR（300MHz,CDCl3）:δ 7.52（s,1H）,7.08～7.02（m,2H）,5.73（s,6H）。ESI-MS,m/z:251.2[M+1]+。

1.2.2 5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃（6）的合成 N2保护下，将1.0g（4.0mmol）6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4）溶解于二氯甲烷（20mL）中，0℃下缓慢滴加11.3g（4.8mmol）3,6-二 (吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）的二氯甲烷溶液（10mL），加完后体系升温回流反应1.5h，TLC 监测反应结束后，无需纯化处理直接用于下一步反应。

1.2.3 7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成 N2保护，0℃条件下，将1.2.2 反应体系中加入2.2g（4.0mmol）[5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（]苯基）碘三氟甲烷磺酸盐（7）、二氯甲烷（20mL），再缓慢滴加4.8mL（4.8mmol）四丁基氟化铵，然后在0℃下反应30min 后，再加入二氯甲烷（30mL）进行稀释，再用饱和NaCl 溶液（3×30mL）洗涤，有机相经干燥、浓缩，并通过柱层析纯化（洗脱剂:V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1），得到灰白色固体1.1g（收率74.8%）。1H NMR（300MHz,DMSO-d6）:δ 8.16（s,1H）,7.82～7.77（m,2H）,7.58（d,J=6.0Hz,1H）,7.47～7.42（m,2H）,2.12（s,3H）,2.08（s,3H）。ESIMS,m/z: 359.1[M+1]+。

2.1 化合物4 的合成

2.1.1 物料比对化合物4 收率的影响 在n-BuLi的作用下，化合物2 与化合物3 发生Diels-Alder 反应合成化合物4。在反应过程中，首先是在正丁基锂作用下，化合物2 原位形成苯炔中间体，然后再与化合物3 发生Diels-Alder 反应得到化合物4。所以，反应中1,2,4-三溴苯（2）与2,5-二甲基呋喃（3）的物料摩尔比对化合物4 收率的影响非常重要。按照1.2.1 节反应条件，考察物料比即n(3)∶n(2)对化合物4收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对化合物4 收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of compound 4

由表1 可见，当n(3)∶n(2)=2∶1 时，化合物4 收率只有26.4 %，增加化合物3 的量，化合物4 收率开始升高，当物料摩尔比n(3)∶n(2)=5∶1 时，化合物4 收率达到最高，为75.1%，而继续增加化合物3 的用量，收率没有明显变化。因此，选择n(3)∶n(2)=5∶1 为最佳物料摩尔比。

2.1.2 正丁基锂用量对化合物4 收率的影响 1,2,4-三溴苯（2）在n-BuLi 作用下，脱除Br 原子形成苯炔中间体，理论上仅需要一个当量的n-BuLi，但反应中会有少量的n-BuLi 损耗，所以需要n-BuLi 过量，而n-BuLi 过量会有其他脱卤副产物生成，故反应中n-BuLi 的用量对化合物4 的收率具有关键的作用，按照1.2.1 节反应条件，考察n-BuLi 的用量，即n(n-BuLi)∶n(2)对化合物4 的收率的影响，结果见表2。

表2 n-BuLi 用量对化合物4 收率的影响Tab.2 Effect of the dosage of n-BuLi on the yield of compound 4

由表2 可见，当n-BuLi 用量为n(n-BuLi)∶n(2)=1.0∶1时，化合物4 收率仅为51.2 %，当n(n-BuLi)∶n(2)=1.2∶1时，化合物4 收率最高达到75.1 %，继续增加n-BuLi 的用量，产物收率降低，可能是副产物增多。因此，确定n-BuLi 的最佳用量为n(n-BuLi)∶n(2)=1.2∶1。

2.1.3 反应温度和时间对化合物4 收率的影响 苯炔活性非常高，在较高温度时会产生偶联的副产物，通过实验对比发现苯炔的制备过程适宜在-30℃下进行。而苯炔中间体与化合物3 的反应确定在室温条件下（由-30℃自然升至室温）进行。按照1.2.1节反应条件，考察反应时间对化合物4 收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对化合物4 收率的影响Tab.3 Effect of reaction time on the yield of compound 4

由表3 可见，当反应20min 时，收率为61.0%，延长反应时间至40min，收率提高到75.1%，继续延长反应时间，收率没有明显提高。因此，确定最佳反应时间为40min。

2.2 化合物6 与产物1 的合成

在0℃下，6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4）与3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）反应合成5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃（6），该反应过程属于逆Diels-Alder 反应，需要注意的是，中间体6在空气中稳定性较差，所以为了避免造成损失，反应无需柱层析纯化，直接将反应液用于下一步反应。如果需要短时间保存，应该置于N2保护的密闭容器内，并在冰箱中低温保存。

在四丁基氟化铵（TBAF）作用下，5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃（6）与[5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（]苯基）碘三氟甲烷磺酸盐（7）反应制备7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1），该反应过程实际上是在TBAF 作用下，化合物7 原位形成苯炔中间体，该苯炔中间体再与5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃（6）发生Diels-Alder反应得到目标化合物，所以该反应过程也需要注意控制反应温度在0℃。

本研究报道7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成。以1,2,4-三溴苯（2）和2,5-二甲基呋喃（3）为原料，经过Diels-Alder、逆Diels-Alder 以及再次Diels-Alder 反应过程，3 步反应得到标题化合物7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1），并对每一步反应过程进行优化与讨论。该研究合成了一种结构新颖的氧桥环化合物，可作为活性分子母核进一步研究，另外，该研究提供了构建氧桥环化合物的可行方法，具有一定的应用价值。