基于数据挖掘对中医药治疗围绝经期综合征用药规律的研究

高 敏，杨颖博,2，林 莉,2，应灵煊，孙连娜，肖 伟,2 （. 上海中医药大学中药研究所, 上海 2020；
2. 江苏康缘药业股份有限公司, 江苏 连云港 22200；
. 上海中医药大学中药学院, 上海 2020）

围绝经期综合征（perimenopausal syndrome,PMS）是指由于妇女卵巢功能衰退，体内激素水平波动，而出现的一系列不同程度的躯体及精神心理综合征，又称更年期综合征，通常发生在40～60岁[1-2]。现代研究表明，60%～90%的妇女会出现PMS表现，其症状包括易怒、头晕、心悸、失眠、肥胖、焦虑和抑郁等[3-4]；
亦有研究表明，女性在绝经期前后，其骨质疏松和心血管疾病的发病率明显增加[5]，它不仅影响到妇女的日常活动、心理和身体健康，更大大降低了她们的生活质量。根据文献研究，中医药在治疗PMS的效果明显，但其用药规律和特点未见到系统的总结。因此，本研究收集各数据库收录的近20年内以PMS为主题的相关文献，并将其进行统计处理及聚类分析，探究中医药治疗PMS的用药规律[6]。

1.1 文献资料

检索知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库等， 以“围绝经期综合征”或“更年期综合征”并“中医药治疗”为检索词，检索时间为2000年1月至2022年2月。

1.2 资料筛选

1.2.1 纳入标准

①研究对象符合围绝经期综合征的诊断标准[7]：女性，年龄45岁及以上，出现症状包括月经异常、月经周期提前或推迟、月经量减少或增加、月经时间延长甚至淋漓不尽；
临床症状包括头晕、耳鸣或头痛、出汗增多、皮肤发红或灼热、瘙痒、阴道干燥、虚弱、易怒或抑郁、失眠健忘和情绪波动、背部和膝盖疼痛、酸软、舌头发红少苔、脉弦数或细数；
不考虑人种和病情程度等因素。②以中医药治疗为主且数据分析显示其有效性；
③明确的药物组成；
④有临床研究文献且研究病例大于30例。

1.2.2 排除标准

①文献属中医药外治法；
②个别病例报告、传统医学案例、动物研究、机制研究、药理研究及综述类文献；

③各数据库中重复文献按照1篇文献处理。

1.3 数据资料规范整理

在Excel表中输入筛选出的中药复方详细信息，参照《中国药典》（2020版）[8]、《中药学》（第10版）[9]进行规范处理药味名称，如将“淫羊藿（仙灵脾）”“首乌藤（夜交藤） ” “墨旱莲（旱莲草）”等统称为“淫羊藿” “首乌藤” “墨旱莲”等。

1.4 数据处理及统计学方法

1.4.1 数据分析

利用 Excel对文献进行统计分析，采用SPSS 20.0软件对数据进行一般描述性分析。

1.4.2 聚类分析

数据库建立后，首先通过排序，筛选出相对频率高的药物，然后将使用频率超过30次的药物数据导入SPSS 20.0软件进行聚类分析，在 “使用”菜单中选择“系统聚类”，聚类方法选择组间联结，画出树状图，从而对高频用药进行系统聚类分析。

检索获得的文献数为1 748篇，经合库查重剩余422篇，初筛及全读后最终纳入184篇，收集处方184首，涉及药物122味。

2.1 用药统计

184篇文献中共含中药复方/中成药184首，涉及药物 122 味，总用药频次达1904次。其中使用频次20次以上的药物38味，累计频率达 79.27%，见表1。

表1 用药频数分布

2.2 药物按功效归类

按《中药学》[9]将涉及的122味中药根据药物种类进行分类，发现在PMS的治疗中，补虚药（46.23%）应用最多，见表2。补虚药中补气药（29.26%）使用最多，其次分别为补血药（29.03%）、补阴药（26.74%）、补阳药（14.97%），见图1。

图1 补虚药种类分布

表2 15类中药使用频次

2.3 药物性味归经

在122味治疗PMS的中药中，涉及5种药性、7种药味、12种归经。药性以寒、温、平为主，占总频次的94.69%；
其中以寒性药物为主，占38.05%；
性味涵盖甘、苦、寒等，占总频率81.67%，其中甘味占总药味的36.11%；
归经多属肝、心、肾、肺、脾经，肝经占所有药物归经的21.31%，见表3。

表3 药物性味归经统计

2.4 药物聚类分析

对使用频次超过30次的药物进行聚类分析显示， 主要为两大类。第Ⅰ类：白芍、牡蛎、熟地黄、当归、茯苓、甘草、山药、山茱萸、女贞子，为逍遥散合六味地黄丸加减，逍遥散具有养血、柔肝、解郁之功效，是肝郁血虚脾弱证的常用方剂；
第Ⅱ类：酸枣仁、枸杞子、淫羊藿、知母、柴胡、墨旱莲、生地黄、菟丝子、龙骨、浮小麦、黄柏，较类似于知柏地黄方合酸枣仁汤，具有养血养阴、补益肝肾、清热除烦的特点，临床常用于心肝血虚，虚热内扰者，见图2。

图2 药物聚类分析谱图

古代医籍对于本病无专篇记载，多散见于“脏躁”“百合病”“郁证”等病症中。关于其发病机制，多数医家认为本病是基于肾虚，并累及肝、心、脾等脏腑[10]。在《素问·上古天真论篇》中有关女子生理周期变化的论述中明确指出女子生长壮老、经带胎产等皆与肾密切相关；
肾阳虚、肾阴虚、肝肾阴虚、心肾不交,即为该病的主要证型[11-12]。从病因病机看，肝脏对女性具有独特的重要性，女性易出现情绪波动而导致功能失调，且女性的许多疾病都与肝脏有关。更年期妇女由于各种原因，如月经、分娩和生产等，肝阴和肝血会受到损害，导致肝血不足，从而导致月经紊乱和其他症状。肝主疏泄，其疏能使得气的运行通而不滞，泄则使气散而不郁，通过保持全身气机的流畅，调节人体精、气、神的正常运转[13-14]。由此看出，本病的治疗应兼顾症状和病因，侧重于疏肝益气、养肾补血，药物根据临证以补虚、安神、清热的药物等。

本研究主要以补虚药、清热药、安神药、收涩药为主；
治疗侧重于疏肝补肾、清热利湿、宁心安神；
性味多为甘、苦、寒。补虚药物具有益气健脾、补血养阴、疏肝安神的作用，消除虚弱症候以促进损伤修复[15-16]。在治疗 PMS的药物中，白芍的出现频率最高，芍药的命名来源于《诗经》[17]，首载于《五十二病方》，白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，在补虚药中属补血药范畴，具有养血敛阴、柔肝止痛，平抑肝阳等功效，主要治疗血虚面色萎黄，眩晕心悸，或者月经不调，崩漏带下等症。白芍具有广泛的现代药理作用，包括抗炎、镇痛、抗抑郁、抗血栓、降血糖、保肝、改善心脏肥大和骨关节炎[18]。其代表性成分有芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、没食子酸等[19]。实验证明，白芍中的芍药苷和芍药内酯苷，可起明显的抗抑郁作用；
白芍与柴胡配伍疏肝解郁、调畅情志，组成四逆散、逍遥丸等临床常用抗抑郁方剂[20-21]，其被广泛运用于PMS的治疗。

聚类分析结果显示了两类药物组合，第一类药物为逍遥散合六味地黄丸加减。逍遥散具有养血、柔肝、解郁之功效，是肝郁血虚脾弱证的常用方剂；
君药柴胡疏肝解郁；
白芍、当归合用以养肝血，并能兼制柴胡疏泄太过；
白术、茯苓配伍健脾去湿；
诸药合用，使肝郁得疏，血虚得养，脾弱得复，气血兼顾，体用并调，肝脾同治[22]。

六味地黄丸的主要作用是补肾阴，泻虚火；
其中熟地、山药、山茱萸补阴气，归于肾经，补肾填精；
兼用茯苓利水泻浊[23]；

最后通过炙甘草调和诸药，以达到滋补肝肾、养血健脾、疏肝解郁的功效。研究表明， 逍遥散能够改善微循环，降低血液黏度[24]六味地黄丸具有抗肿瘤、降血糖、保肝、调节肾脏和身体免疫功能等药理作用[25]。第二类由知柏地黄方合酸枣仁汤加减化裁而来，生地黄滋阴补肾、填精益髓；
黄柏清热利湿，诸药合用, 滋补肝肾, 清热安神, 涩汗填髓[26-27]；
知母入肺、胃、肾经，养阴清热， 用于肝肾阴虚的围绝经期妇女的发热和盗汗；
酸枣仁性平味甘，入心、肝经，能养心阴、益肝血；
生龙骨可用于治疗由心神不安引起的心烦、失眠、多梦；
与酸枣仁合用，增强其安神的疗效；
墨旱莲既滋养肝肾，又凉血止血，对肝肾阴虚所致的头晕、失眠、口渴口干、流鼻血、须发早白有一定效果，适合情绪不稳、多愁善感、易怒、抑郁者。

围绝经期是妇女生命中一个必不可少的时期，其临床症状复杂，持续时间长，身心健康和生活质量都明显受损，因此对本病的防治不可忽视。现代西医治疗围绝经期综合征采用激素治疗为主，在临床实践中，经常补充雌激素和孕激素，如戊酸雌二醇、醋酸甲羟孕酮和尼尔雌醇，用来调节内分泌失调。在这种疾病的治疗中，西药的特点是起效快、疗效好，但仍有缺点，如停药后易复发，或诱发肿瘤和癌症的危险[28]。

中医药治疗PMS有其独特优势，可以使患者症状和生活质量得到改善，并具有廉价、安全和无毒的优势[29]。但中医药治疗也存在以下问题：①PMS的病机尚未完全清楚，需要深入研究探索；
②尚未出台中医药治疗PMS的标准治疗指南；
③临床观察的样本数量有限，需要进行更大样本量和更多随访的临床试验，深入研究PMS的病因和发病机制，为今后的治疗和中医药研究提供思路[30]。