术前炎性指标联合肿瘤标志物在肺腺癌复发转移中的预测价值

曾 强,张 宇,李海波

(成都市中西医结合医院 a.胸外科, b.骨科，四川 成都610094)

目前肺癌在全球癌症发病率排名第二，死亡率和死亡人数中排名第一[1]，而中国肺癌增长速度高于世界平均水平[2]。其中肺腺癌发病率逐年升高，目前已占到肺癌发病率的40%左右，肺腺癌有早期就发生转移的特点[1]；
大量研究表明[3]，多种癌症的预后与血小板/淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、系统炎症指数(SII)等炎性指标相关。而传统肿瘤标志物对早期肺腺癌的进展缺乏特异性和敏感性[4]。本研究通过对病例的数据比较和分析来寻找与肺腺癌术后患者预后相关的炎症指标和肿瘤标志物，对高危患者进行筛选，进一步指导其后续治疗。

1.1 一般资料收集2014年11月至2019年1月我院胸外科收治的肺腺癌手术患者82例作为试验组，纳入标准：①术前CT证实结节为亚实性或实性结节。②均行肺癌根治术；
③术后病检证实为非小细胞肺癌(NSCLC)；
④术前行完整的血液检测资料;⑤术前无任何抗肿瘤治疗措施；
⑥术前无可影响血常规计数结果的疾病。⑦具有完整可用的随访资料。排除标准：①术前CT提示为纯磨玻璃样结节;②伴发其他系统恶性肿瘤; ③术前已行靶向治疗、放疗及化疗等抗肿瘤治疗; ④术前相关检查证实存在有炎性病变;⑤术前相关检查证实有血液系统、造血系统疾病及免疫性疾病;⑥术前1周内使用影响血液系统的药物。试验组男28例，女54例；
年龄(57.88±9.95)岁；
I期54例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例。选取同期本科室收治的肺部良性肿瘤患者67例作为对照组，肺部良性肿瘤纳入标准：①均行肺楔形切除术或肺叶切除术；
②术后病检证实为良性；
③术前有完整的血液检测资料;④术前无可影响血常规计数结果的疾病。⑤随访资料完整可用。排除标准：①术前相关检查证实为炎性病变;②术前存在造血系统疾病、血液系统及免疫性疾病;③术前1周内使用影响血液系统的药物。对照组男31例，女36例；
年龄(54.84±10.27)岁，两组在性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义差异(P>0.05)。所有纳入的患者及家属均知情同意，并通过医院伦理委员会的批准。

1.2 方法所有患者均在术前1周内抽取空腹外周静脉血，用于检测血常规、肝肾功、凝血指标、肿瘤标志物。收集血液学指标，计算NLR、PLR、SII、PNI等炎性指标。试验组定期在我院随访，在第一年每三个月、第二年和以后每六个月中分别进行门诊随访检查，包括胸部CT、 腹部彩超、血常规、肝肾功、凝血指标、肿瘤标志物，必要时接受头部MRI、全身骨扫描或全身PET/CT等。观察的起点是手术日，观察终点是术后复发或转移或截止日期。随访信息是通过门诊复查和电话联系获得的。记录肿瘤复发或转移的位置和时间。随访的主要指标是无进展生存率。随访截止日期为2022年3月31日。

1.3 观察指标比较试验组与对照组的NLR，PLR，SII，淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)，平均红细胞体积(MCV)，预后营养指数(PNI)，纤维蛋白原，血清癌胚抗原(CEA)，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)，糖抗原(CA)125，CA19-9，寻找与癌症发展有关的血液学指标；
以相关血液学指标的临界值作为筛选标准，根据肺腺癌的不同进展程度，进一步将试验组患者分为疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)两个亚组，比较两个亚组患者的无进展生存时间及无进展生存率。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，正态分布数据计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；
非正态分布数据计量资料以中位数(四分位数间距)表示，比较采用Mann-WhitneyU检验；
计数资料以百分比表示，采用卡方检验；
效能评价采用受试者工作特征(ROC)曲线,根据约登指数计算各指数的临界值；
采用Kaplan Meier法绘制组间生存曲线，比较其生存差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 试验组和对照组术前血液学指标比较试验组NLR、CEA、PLR水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 试验组与对照组术前血液学指标比较

2.2 不同疾病程度肺腺癌患者术前血液学指标比较疾病稳定(SD)组占65.85%(54/82)，疾病进展(PD)组占34.15%(28/82)。SD组中性粒细胞、NLR、单核细胞、PLR、SII、纤维蛋白原、CEA、CA125低于PD组(P<0．05)。见表2。

表2 不同疾病程度肺腺癌患者术前血液学指标比较

2.3 术前炎性指标联合肿瘤标志物对肺腺癌复发的预测价值分析NLR、PLR、SII、CA125四项指标均对肺腺癌转移复发具有一定预测价值， CA125、NLR、SII三项指标联合检测对肺腺癌疾病进展(复发转移)的ROC曲线下面积最大(0.856)，且CA125、NLR、SII三项指标联合检测灵敏度最高，特异性最低，与各单项参数比较，差异有统计学意义(P< 0.05)。见图1，表3。

2.4 对术前NLR、SII、CA125三项指标联合检测阳性组和阴性组的生存分析比较分别取NLR临界值2.55，SII临界值694.055，CA125临界值9.455。三项联合检测把82例患者分为阳性病例组40例和阴性病例组42例。阳性病例组与阴性病例组无进展生存率分别为37.5%(15/40)、 92.86% (39/42)，无进展生存时间分别为(19.813±14.488)月、(31.952±13.865)月，差异有统计学意义(P<005)。见图2。

图1 四项指标及NLR+SII+CA125联合检测肺腺癌复发转移的ROC曲线

表3 四项指标联合应用在肺腺癌转移复发中的预测价值

图2 术前NLR+SII+CA125三项指标联合检测与肺腺癌患者术后生存分析

由于大规模人群的胸部低剂量CT筛查和尽早进行手术治疗，大量早期肺癌被发现，肺癌患者总的生存率及生存时间有了很大的提高。而目前对相对早期肺癌术后进行补充治疗并没有统一标准。据报道，在肺癌手术患者中，约有40%患者经手术治疗未能完全控制肺癌的发展，出现局部复发或远处转移，进而降低了生存率及生存时间[5]。积极筛查出具有复发/转移高危因素的肺癌患者并给予积极合理的治疗，具有重要的意义。

原发性肿瘤的复发转移是通过影响组织器官的微环境来实现的。在此微环境中，由于肿瘤细胞的诱导，血小板活化并释放出多种生长因子，其中PDGF、VEGF和TGF-β等对肿瘤细胞的增殖起促进作用，增加其侵袭力，加快血管的生成,引起了肿瘤进展[6]。中性粒细胞通过中性粒细胞胞外网状陷阱(NETs)的形成和中性粒细胞衍生物的释放来促进肿瘤生长和肿瘤转移[7]，在此过程中，NETs也通过激活血小板相互影响，促使肿瘤细胞的复发转移。

淋巴细胞的免疫监视功能在肿瘤的发展中有非常重要的抑制作用[8]。在肿瘤微环境下，中性粒细胞通过释放氧自由基、N0和其他介质来抑制淋巴细胞的活性，从而降低人体的免疫功能，并大大降低淋巴细胞介导的抗肿瘤反应的效率。其数量的减少即表现出肿瘤微环境的恶化，易出现肿瘤生长、浸润、转移。在肺癌肿瘤患者中，中性粒细胞、血小板及淋巴细胞的数量能够反应全身肿瘤微环境情况[9]，在复发转移病例中肿瘤微环境改变更加明显，故各类炎性指标可以作为预测复发转移的指标[9～11]。本研究结果显示，NLR、PLR、SII等炎性指标能有效的反应肿瘤微环境状态，是预测预后的强有力的生物标志物。这与既往文献报道相符[12]。

肿瘤分泌的异常蛋白CEA、CA125、 CA19-9等是观察肺癌的诊断、临床疗效及复发转移评估的重要标志物[13]，在临床上广泛使用，特别是CA125，对肺腺癌的诊断价值越来越高。本文研究结果显示，CEA、CA125在肺腺癌的复发转移中的异常变化有统计学意义，进一步证实了CEA、CA125可作为肺腺癌复发转移的重要标志物。

本研究发现，NLR、PLR、SII、CA125四项指标对肺腺癌转移复发具有一定预测价值，且 NLR、SII、CA125三项指标联合检测对肺腺癌转移复发的ROC曲线下面积最大(0.856)。三项联合检测把82例患者分为阳性病例组和阴性病例组。阳性病例组的肺腺癌患者无进展生存率及无进展生存时间均低于阴性病例组的肺腺癌患者，即阳性病例组的肺腺癌患者的预后较差。NLR、SII、CA125三项指标联合检测可作为肺腺癌复发转移的参考指标。

综上，在肺腺癌术后患者中，术前炎性指标及肿瘤标志物的增加提示术后复发/转移风险较大，术前炎性指标及肿瘤标志物可以作为复发/转移的预测因素。其中NLR、SII、CA125三项指标联合检测可以作为肺腺癌术后患者复发/转移的参考指标，对于NLR、SII、CA125三项指标联合检测阳性的肺腺癌患者术后应采取更加积极的巩固治疗方案。