MIF、BDNF、Cor血清表达与HPV感染患者抑郁症病情程度相关性及疗效评估效能分析

赵媛媛，刘波，华婷婷，崔平，刘聪

（1.新乡医学院第二附属医院睡眠医学科；
2.精神二科；
3.精神七科；
4.精神五科，河南 新乡 453002）

人乳头状瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）为引发宫颈癌的重要因素，患者多存在严重心理反应，包括自责懊恼、羞耻、消极悲观、抑郁、焦虑等，且会影响夫妻和谐关系[1-2]。抑郁发生及进展过程中，多会表现出机体内环境细胞因子改变，且可加剧负性情绪[3-4]。皮质醇（Cortisol，Cor）、巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）均是与情感情绪具有密切关联性的因子类型，其动态平衡紊乱可直接导致抑郁发生[5-7]。而脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）为脑组织内重要神经营养物质，可保护机体中枢与外周神经细胞，且可修复受损后神经细胞[8-9]。当前临床尚未见MIF、BDNF、Cor血清表达与HPV感染患者抑郁症关联性的系统性研究，基于此，本研究选取我院HPV感染抑郁症患者96例，探讨上述指标检测价值。报告如下。

1.1 一般资料 选取2017年12月至2019年3月我院HPV感染抑郁症患者96例设为研究组，另选取同期HPV感染不伴抑郁者96例设为对照组。研究组年龄28～50岁，平均（39.11±3.93）岁；
抑郁程度：轻度[53分≤抑郁自评量表（SDS）≤62分]34例，中度（63分≤SDS≤72分）39例，重度（SDS≥73分）23例；
孕次1～3次，平均（2.02±0.36）次；
病程1.1～10.2个月，平均（5.69±2.01）月。对照组年龄26～49岁，平均（38.91±3.66）岁；
孕次1～3次，平均（1.98±0.37）次；
病程0.9～10.8个月，平均（5.82±1.97）月。两组年龄、病程等基线资料比较无显著差异（P＞0.05），且本研究经我院伦理委员会批准通过。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合《精神障碍的生物学治疗》中抑郁症诊断标准[10]；
（2）年龄为26～50岁；
（3）HPV检查结果呈阳性；
（4）TCT检查宫颈上皮内瘤变分级≤Ⅰ级；
（5）知晓本研究，签署同意书；
（6）具有性生活史。

1.2.2 排除标准 （1）哺乳期及妊娠期女性；
（2）合并全身性感染性病变；
（3）合并生殖系统良恶性肿瘤；
（4）纳入研究前采取相关药物治疗，可能会对血清生化指标检测结果产生影响者；
（5）既往有HPV疫苗接种史；
（6）合并其他性传播病变；
（7）既往采取子宫颈手术治疗；
（8）阴道感染；
（9）对研究药物具有过敏史；
（10）自愿退出及研究期间失访者。

1.3 方法

1.3.1 检测方法 入院后抽取空腹静脉血4 mL，离心取上清液（3 000 r/min，10 min），置于-80℃环境中储存待检；
以美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪经酶联免疫吸附法测定血清Cor、MIF及BDNF水平，试剂盒均购于武汉博士德生物技术有限公司。

1.3.2 治疗方法 结合患者病情确定具体干预方案：针对病情较轻者给予心理干预，或口服盐酸帕罗西汀（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20031106）20 mg/次、1次/d，若病情较重则加用氟哌噻吨美利曲辛片（重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20153122）10.5 mg/次、2次/d；
共治疗4周。

1.4 观察指标 （1）统计两组MIF、BDNF、Cor血清表达水平。（2）统计MIF、BDNF、Cor与HPV感染抑郁症关联性。（3）统计分析研究组不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表达水平。（4）统计分析MIF、BDNF、Cor血清表达与HPV感染抑郁症病情程度相关性。（5）统计分析研究组治疗前后MIF、BDNF、Cor血清表达水平。（6）随访6个月，统计研究组疾病复发情况，复发者归为预后不良组，无复发者归为预后良好组，比较不同预后患者MIF、BDNF、Cor血清表达水平。（7）统计分析MIF、BDNF、Cor血清表达水平对HPV感染抑郁症预后预测价值。

1.5 统计学处理 数据处理使用SPSS 22.0软件包，计量资料以（±s）表示，t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验，计数资料以n（%）表示，χ2检验，MIF、BDNF、Cor与HPV感染抑郁症关联性采取Logistic回归分析，MIF、BDNF、Cor血清表达与HPV感染抑郁症病情程度相关性采取Spearman分析，MIF、BDNF、Cor对HPV感染抑郁症预后预测价值采用ROC曲线分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组MIF、BDNF、Cor血清表达 研究组MIF、Cor水平高于对照组，BDNF血清水平低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组MIF、BDNF、Cor血清表达（±s，p g/m L）

表1 两组MIF、BDNF、Cor血清表达（±s，p g/m L）

组别 n研究组对照组t值P值96 96 M I F BDNF 58.89±8.77 44.35±6.39 13.129＜0.001 20.74±5.61 30.64±7.32 10.518＜0.001 C or 123.12±29.64 73.45±17.14 14.214＜0.001

2.2 MIF、BDNF、Cor与HPV感染抑郁症关联性以发生抑郁症作因变量，将MIF、BDNF、Cor作自变量，纳入Logistic回归分析模型，结果显示，MIF、BDNF、Cor与HPV感染后抑郁症具有显著关联性（P＜0.05），见表2。

表2 MIF、BDNF、Cor与HPV感染抑郁症关联性

2.3 研究组不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表达 研究组不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表达水平间存在显著差异（P＜0.05），且中度患者MIF、Cor水平高于轻度，BDNF血清水平低于轻度（P＜0.05）；
重度患者MIF、Cor水平高于中度，BDNF血清水平低于中度（P＜0.05），见表3。

表3 研究组不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表达（±s，p g/m L）

表3 研究组不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表达（±s，p g/m L）

组别 n轻度中度重度F值P值34 39 23 M I F BDNF 51.80±5.35 58.69±6.56 69.71±8.34 49.818＜0.001 25.93±5.67 19.38±4.35 15.37±4.04 35.895＜0.001 C or 105.37±26.13 125.39±28.37 145.51±30.03 14.305＜0.001

2.4 MIF、BDNF、Cor血清表达与HPV感染抑郁症病情程度相关性 MIF、Cor与HPV感染抑郁症病情程度呈正相关性，BDNF水平与HPV感染抑郁症病情程度呈负相关性（P＜0.05），见表4。

表4 MIF、BDNF、Cor血清表达与HPV感染抑郁症病情程度相关性

2.5 研究组治疗前后MIF、BDNF、Cor血清表达研究组治疗后MIF、Cor血清水平较治疗前降低，BDNF水平较治疗前增高（P＜0.05），见表5。

表5 研究组治疗前后MIF、BDNF、Cor血清表达（±s，p g/m L）

表5 研究组治疗前后MIF、BDNF、Cor血清表达（±s，p g/m L）

时间 n治疗前治疗后t值P值96 96 M I F BDNF 58.89±8.77 49.14±7.28 8.381＜0.001 20.74±5.61 25.53±6.06 5.683＜0.001 C or 123.12±29.64 97.34±22.30 6.810＜0.001

2.6 研究组不同预后患者血清指标 随访期间，本组96例患者中17例复发，其余79例无复发，预后良好者MIF、Cor血清水平低于预后不良者，BDNF水平高于预后不良者（P＜0.05），见表6。

表6 研究组不同预后患者血清指标（±s，p g/m L）

表6 研究组不同预后患者血清指标（±s，p g/m L）

组别 n预后良好预后不良t值P值79 17 M I F BDNF 57.71±6.71 64.35±7.63 3.612 0.001 21.95±4.97 15.10±5.35 5.087＜0.001 C or 119.71±25.37 138.97±30.36 2.741 0.007

2.7 MIF、BDNF、Cor血清表达水平对HPV感染抑郁症预后预测价值 绘制MIF、BDNF、Cor对HPV感染抑郁症预后预测价值ROC曲线，MIF AUC为0.704，95%CI为0.602～0.793，Z值为3.301，P值为0.002，当截断值＞57.71 pg/mL时，敏感度为94.12%、特异度为48.10%；
Cor AUC为0.783，95%CI为0.687～0.860，Z值为4.571，P＜0.001，当截断值＞118.76 pg/mL时，敏感度为88.24%、特异度为58.23%；
BDNF AUC为0.782，95%CI为0.686～0.860，Z值为4.954，P＜0.001，当截断值≤18.36 pg/mL时，敏感度为76.47%、特异度为74.68%。见图1。

图1 MIF、BDNF、Cor血清表达水平对HPV感染抑郁症预后预测价值

子宫颈癌为女性生殖系统多发恶性肿瘤病变，HPV感染为子宫颈癌与癌前病变发病的重要原因[11]。同时，HPV感染患者较多，疾病治疗周期较长，且治疗及干预措施一般仅局限于门诊医生开具医嘱及患者回家后自行用药、复诊，导致患者多存在不同程度抑郁情绪，对治疗依从性、疾病良好转归均造成了极大影响[12-13]。

抑郁症患者通常伴有一定焦虑表现，可加剧精神症状，并对治疗造成一定抵抗作用，且抑郁症的发生及进展与脑脊液、血清内相关因子具有密切关联性[14-15]。BDNF为神经营养因子成员，其自身与前体能经相关通路刺激海马杏仁核、相关前额叶神经皮质，造成神经元结构变化。应激反应发生时，可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴等诸多途径影响糖皮质激素和对应受体水平，引起神经元结构与功能转变，促使抑郁症发病[16]。Hashikawa N等[17]试验证实，抑郁症大鼠血清BDNF含量显著降低，且其血清表达情况和抑郁症发病关系密切，BDNF的异常表达参与了抑郁症病理生理机制。Xu H B等[18]研究表明，脑卒中后抑郁症患者血清BDNF含量较低，其循环浓度与抑郁症发病密切相关。同时，抑郁症和应激可能存在某种关联性，因此和应激相关因子一同参与病变形成。Cor含量可反映应激状态下相关激素表达情况，其在抑郁症患者中呈明显高表达状态，可通过分泌促肾上腺皮质激素对肾上腺皮质激素予以调节，但若含量过高则能抑制促肾上腺皮质激素，并影响肾上腺皮质激素生成[19]。Abercrombie H C等[20]指出，抑郁症主要特征之一为下丘脑-垂体-肾上腺轴系统功能异常，引起神经内分泌功能障碍及昼夜分泌节律改变、Cor分泌量增多，且研究结果也显示，抑郁症患者血清Cor含量较正常水准高，两者间具有正相关关系。而MIF属巨噬细胞所分泌的细胞因子类型，近年来其在抑郁症中的作用得到普遍关注。下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失衡在抑郁症神经内分泌机制中具有重要作用，若机体发生应激反应，上述细胞被激活，外周血内促肾上腺皮质激素等含量增多，可保护宿主，此时下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活可生成大量MIF，并释放至血液循环，且MIF含量及Cor水平在一定反应内具有关联性[21-22]。Zhang Y等[23]研究显示，较高的抑郁症状及较高MIF水平可预测晨起时Cor水平异常，该发现可在一定程度上支持MIF和下丘脑-垂体-肾上腺轴失调在抑郁症中具有重要作用的假设。

本研究初次探究血清MIF、BDNF、Cor在HPV感染后抑郁症患者中的表达情况，结果显示其水平显著高于无抑郁症的HPV感染患者，且和疾病发生及病情程度具有密切关联性。BDNF在脑内含量较丰富，而在血清中水平更高，BDNF可双向穿透血脑屏障，若BDNF含量下调，神经营养作用减弱，可促使抑郁症发生，且该过程中体内应激反应活性增强，致使Cor含量增高。另有研究表明，BDNF以某种特殊运转形式到达脑组织发挥营养神经细胞作用；
MIF含量增高和抑郁症状炎性反应、症状严重程度关系密切[24-27]。此外，神经细胞内去甲肾上腺素及5-羟色胺激活后，应激源刺激作用增强，下丘脑-垂体-肾上腺轴发生亢进，垂体分泌量旺盛，且肾上腺大量生成Cor，加剧抑郁情绪[26]。本研究结果还发现，研究组治疗后血清MIF、BDNF、Cor水平较治疗前明显改善，且不同预后患者上述指标水平存在显著差异，其能在一定程度上预测HPV感染后抑郁症患者预后情况。因此认为，MIF、BDNF、Cor参与了HPV感染后抑郁症发病及进展，通过检测其表达情况可评估疾病发生情况、治疗效果，并预测疾病预后，从而为临床制定进一步防治方案提供参考依据。

综上所述，HPV感染抑郁症患者血清MIF、BDNF、Cor水平出现异常，且不同病情程度患者各指标波动存在差异，其与疾病及病情程度具有关联性，且可用于疾病疗效评估，并在HPV感染患者抑郁症预后中具有一定预测价值。