康柏西普联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病性黄斑水肿的临床研究

梁伟国 董洁泓 王燕微 梁柱平 吴水兴 彭静 朱有丁 陈满天 甘志如

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)作为糖尿病最常见的并发症之一也是目前全球重要的致盲眼病,疾病导致视力受损的主要原因即为DME［1］。研究指出［2］,2017 年我国20 岁以上人群糖尿病发病率约为10.9%,约有超过1 亿糖尿病患者,其中DR 患者约有2500 万,而DME 患者已达到560 万。目前临床对DME 的致病机制尚未完全明确,多认为其与氧化应激损伤、血-视网膜屏障破坏及持续慢性炎症导致组织缺氧、水肿使血管内皮生长因子(VEGF)大量分泌,最终诱导视网膜新生血管形成有关［3］。近年来随着临床对疾病研究的进一步深入及各类药物与治疗技术的研发与应用,抗VEGF 药物已成为治疗DME 的常用药物,但由于需反复多次注射可能导致眼内炎等并发症风险增加,也在一定程度上受到限制。近年来,联合治疗已逐渐成为临床医生关注的热点话题。目前已有研究证实,通过将抗VEGF 药物进行玻璃体内注射并联合药物口服可获得更好的治疗效果,DME 的合理优化治疗值得更进一步深入探讨。本文为探讨康柏西普联合羟苯磺酸钙用于治疗DME 的临床效果与价值,特选取50 例(50 眼)DME 患者临床资料进行分析。现报告如下。

1.1一般资料 选择本院眼科2021 年8 月～2022 年12 月收治的50 例(50 眼)DME 患者作为研究对象并进行回顾性分析及随访,男25 例,女25 例；
年龄32～88 岁,平均年龄(61.6±16.0)岁。根据入院顺序将患者分为对照组与观察组,每组25 例(25 眼)。观察组男13 例(13 眼),女12 例(12 眼)；
年龄32～88 岁,平均年龄(62.1±16.0)岁。对照组男12 例(12 眼),女13 例(13 眼)；
年 龄35～87 岁,平均年龄(61.2±16.1) 岁。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。数据均由课题项目负责人本人统计分析,本研究通过本院伦理委员会审核并批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①糖尿病诊断符合2014 年美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准［4］,DR 分期标准符合中华医学会眼科学分会眼底病学组制定的《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014 年)》［5］,DME 分级标准参照《糖尿病性黄斑水肿(DME)国际分级标准(2003 年)》［6］；
②光学相干断层扫描检查显示黄斑中心厚度：增厚,黄斑水肿,但无其他导致水肿的血管病或变性疾病；
③BCVA 为指数～0.8。排除标准：①重度屈光介质混浊影响眼底观察者；
②已行玻璃体腔注射抗VEGF 或激素类药物、格栅光凝、局部光凝、全视网膜光凝治疗中的任何一种或数种治疗后3 个月内者；
③合并青光眼、葡萄膜炎等眼底病者；
④合并严重心脑血管、肝脏、造血系统疾病者；
⑤合并严重危及生命的原发性疾病及精神疾病者；
⑥妊娠或哺乳期女性；
⑦正在参加其他药物临床试验者。

1.3方法 所有患者均于术前1～3 d 使用左氧氟沙星滴眼液(四川禾亿制药有限公司,国药准字H20203500)滴眼,4 次/d,清洁结膜囊及冲洗泪道。术前手术室内按照内眼手术要求进行常规消毒铺巾,术前10 min 使用盐酸丙美卡因滴眼液(比利时s.a.Alcon-Couvreur n.v,注册证号H20160133)滴眼3 次表面麻醉,表面麻醉生效后使用开睑器开睑,5%聚维酮碘溶液(天圣制药集团股份有限公司,国药准字H20067232)行结膜囊消毒,并予以生理盐水冲洗。使用30 号注射针头在距角膜缘4.0 mm(人工晶体眼则为3.5 mm)处睫状体扁平部进针,玻璃体腔注入康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司,国药准字S20130012)0.05 ml。棉棒轻压针口10 s 后使用妥布霉素地塞米松眼膏或加替沙星凝胶涂眼后进行一次性敷贴包眼。观察组在此基础上于术后给予羟苯磺酸钙胶囊(宁夏康亚药业股份有限公司,国药准字H20030809)口服0.5 g,3 次/d,术后第2 天起连续3 d 应用左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次/d。连续按需或3 个月每个月进行玻璃体腔内给药1 次及口服药物。

1.4观察指标 比较两组治疗前后BCVA、CMT、玻璃体腔内注射药物次数和并发症发生情况。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；
计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1两组治疗前后BCVA 比较 治疗前后两组BCVA比较差异无统计学意义(P＞0.05)；
治疗后1、2、3 个月,两组BCVA 均高于本组治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后BCVA 比较(,logMAR)

表1 两组治疗前后BCVA 比较(,logMAR)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

2.2两组治疗前后CMT 比较 治疗前,两组CMT 比较差异无统计学意义(P＞0.05)；
治疗后1、2、3 个月,两组CMT 均小于本组治疗前,且观察组CMT 小于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后CMT 比较(,μm)

表2 两组治疗前后CMT 比较(,μm)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；
与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3两组注射次数与并发症发生情况比较 观察组治疗后1 年内平均注射次数(3.3±0.5)次显著少于对照组的(4.2±0.7)次,差异有统计学意义(t=5.231,P=0.000＜0.05)。随访过程中患者全身情况均较好,未出现前方闪辉、眼内炎、晶状体浑浊、视网膜脱离等并发症。对照组玻璃体内注射后轻度结膜出血2 例,注射后黑蒙1 例,数秒后恢复正常；
观察组仅1 例出现玻璃体积血。观察组并发症发生率为4.0%,与对照组的12.0%比较差异无统计学意义(χ2=1.087,P=0.297＞0.05)。所有并发症均为轻度,休息后均获得自行缓解。

近年来,随着临床对疾病机制研究的进一步深入,各类治疗手段快速发展及临床资料也在不断积累,疾病治疗理念也发生着颠覆性变化,最大程度地提高及维持DME 患者的视力预后已成为现阶段DME 的主要治疗目标［7］。抗VEGF 药物以其更快恢复患者视力,最大限度减少视力损伤并可对DR 发挥稳定、缓解及减少并发症的作用被认为是DME 治疗史上的里程碑,并被多个国际DME 指南推荐为治疗DME 的一线治疗方案［8］。康柏西普是我国自主研发的用于眼内注射的最新融合蛋白类抗VEGF 生物制剂,不仅可抑制新生血管形成,减少血管通透性,还可有助于血-视网膜屏障功能的快速恢复,具有亲和力高、作用时间长且多靶点与VEGF 结合的特点［9-11］。且该药物的半衰期较常规药物更长,在眼内发挥作用时间较长,可在一定程度上减少药物注射次数［12,13］。用药后,黄斑水肿消退,CMT 下降并使血管走形逐渐趋于正常,同时不增加缺血性改变。研究指出［14］,该药物可明显提高患者视力水平并降低CMT 厚度,减少血管渗漏面积。相关研究［15］纳入62 例DME 患者共68 眼进行研究,结果显示,康柏西普注射及雷珠单抗注射组患者共接受长达1 年时间的治疗后其视力水平及解剖学结构均较治疗前显著改善,但康柏西普组患者注射次数显著少于雷珠单抗组；
随访1 年后所有患者均未出现手术相关的严重全身及局部并发症,治疗安全性较高。但后续随着应用的增多。研究指出［16,17］,抗VEGF 药的使用也可导致部分与治疗目的无关的不良反应,如视网膜萎缩性病变、视网膜色素上皮(RPE)撕裂及系统性不良反应等,多次药物注射可能导致不良反应发生风险增加,影响治疗效果。后续临床也将治疗方向调整为通过综合、多样的联合方式达到减轻或消除DME,提高患者视功能的目的。

羟苯磺酸钙作为一种血管保护剂,可降低视网膜毛细血管通透性及视网膜血液渗出,稳定血-视网膜屏障并有效降低血管阻力,发挥促进血液循环,减轻黄斑水肿的作用［18］。研究指出［19,20］,该药物可通过降低血液粘滞性与血小板高渗性,减轻视网膜微血管瘤及渗出与出血的发生风险,使病情向良好的方向进展。羟苯磺酸钙本身具有抑制多种血管活性物质合成的作用,可较好地改善视网膜异常血液流变学指标,改善微循环及视网膜缺血状态,通过与抗VEGF 药物共同发挥作用可更好地提高患者视力［21］。

本研究结果显示,康柏西普与羟苯磺酸钙治疗的观察组及单独应用康柏西普注射治疗的对照组。治疗前两组BCVA 比较差异无统计学意义(P＞0.05)；
治疗后1、2、3 个月,两组BCVA 均高于本组治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05),且两组BCVA 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后1、2、3 个月,两组CMT均小于本组治疗前,且观察组CMT 小于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。这一结果与相关研究结果相似［22,23］。分析原因可能是由于康柏西普可减少VEGF生成,降低DME 患者视网膜黄斑区动静脉及毛细血管通透性,抑制血管新生,减轻患者黄斑水肿并降低CMT,提高BCVA,本研究认为联合羟苯磺酸钙及康柏西普治疗DME 有效,两种药物联合应用可进一步降低DME 患者房水VEGF 水平并进一步发挥协同作用,在减轻患者黄斑水肿,改善视力水平的基础上减少药物注射次数,降低并发症发生风险［24］。两组均未出现眼内炎、视网膜脱离等并发症,且并发症均较为轻微,两组并发症发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05),提示联合羟苯磺酸钙与康柏西普治疗DME 患者不仅减少药物注射次数,更不增加相关并发症风险,治疗安全性较高。观察组患者1 年内平均注射次数(3.3±0.5)次显著少于对照组的(4.2±0.7)次,差异有统计学意义(P＜0.05),与既往研究结果相似［25］,提示康柏西普联合羟苯磺酸钙可减少注射次数,显著降低治疗费用,并降低注射相关潜在不良事件发生风险。两种药物本身治疗疾病的原理大不相同,联合应用在一定程度上可从DME 发病多种机制上进行根源性阻断,不仅有助于持续发挥药物作用,更可减少药物使用次数,降低相关并发症发生风险,提高治疗安全性。DME 发病与诸多内科疾病均存在关联,如高血糖既是DR 发生的主要危险因素,也是DME 的主要发病原因,高血压及血脂异常也是影响DME 发生及造成患者视力下降的重要因素［26］。本研究在应用一线抗VEGF 药物与其他口服或激光技术进行对症治疗外,也可考虑综合其他因素共同进行治疗以期达到最佳治疗效果。

但本研究的不足之处在于样本量较小,以本院收治病例为主,缺乏全面性与广泛性,再加上随访时间较短,无法对其远期疗效进行评估。将在未来的研究中尽可能地扩大样本量并延长随访时间,以期为进一步证实康柏西普联合羟苯磺酸钙治疗DME 的价值与意义。

综上所述,对DME 患者联合康柏西普与羟苯磺酸钙治疗可显著提高患者BCVA 水平并降低CMT 指标,对改善患者视力及提高疾病治疗效果均具有积极重要的意义,且该方法治疗次数较少,相关并发症风险较低,具有较高的治疗安全性,值得临床推广应用。