基于线粒体功能障碍中医药治疗慢性肾脏病研究进展

蒋文泽 钱恩惠 侯雅婷 鲁科达

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是全球范围内的常见病与多发病，我国约10.8%的成年人患有CKD[1]。CKD 治疗方法有限且部分疗法不良反应显著。中医药有助改善临床症状并保护肾功能，适用于CKD 的治疗。肾脏是人体重要的代谢器官，其线粒体丰度与耗氧量仅次于心脏。线粒体的功能障碍，如三磷酸腺苷（triphosade-nine，ATP）生成减少、活性氧（reactive oxygen species，ROS）释放增加、线粒体DNA（mitochondrial，mtDNA）复制减少等，在CKD 的发病机制中发挥关键作用[2]。研究表明，中医药可以通过调节线粒体功能减轻肾损伤[3]。本文就中医药以线粒体为靶点治疗CKD 的研究进展综述如下。

线粒体是一种具有双层膜结构的细胞器，线粒体内膜上有许多嵴和基粒，这是线粒体合成ATP 的部位。肾脏中线粒体的主要功能是为肾脏提供能量，以清除血液中的代谢废物以及维持体液与电解质平衡等。在糖尿病、肾小球肾炎、高血压等不同病因引发的CKD 中都广泛存在有线粒体功能障碍[2]。

1.1 糖尿病肾病 在高糖环境下，大量葡萄糖代谢生成果糖促进内源性尿酸增多，而尿酸的升高会刺激还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，生成过量的ROS，引发肾脏的氧化应激损伤[4-5]。线粒体电子传递链和呼吸功能会在氧化应激增强时受损，减少ATP 的生成[6]，从而影响肾脏对营养物质的重吸收与对代谢废物的滤过，出现蛋白尿、血肌酐上升等肾功能不全症状。Ayanga 等[7]发现，线粒体裂变蛋白Drp1 介导了糖尿病肾病小鼠的线粒体功能障碍，敲除Drp1 可以缓解糖尿病肾病的病情进展。

1.2 肾小球肾炎 蛋白尿是肾小球肾炎的常见症状。足细胞损伤后，滤过膜电荷和孔径屏障的破坏可以导致蛋白尿的发生[8]。Su 等[9]在被注射醛固酮的小鼠体内发现，线粒体膜电位下降、mtDNA 复制减少等线粒体功能障碍的出现早于足细胞损伤与蛋白尿，提示线粒体功能障碍可能是足细胞损伤与蛋白尿的诱因。另有临床病例研究显示，IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）患者细胞中线粒体呼吸链复合物Ⅰ和Ⅳ的酶活性显著下降[10]，局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）患者存在mtDNA 突变与足细胞内线粒体异常积累[11]，提示线粒体功能障碍可能是IgAN 与FSGS 的潜在病因。

1.3 高血压肾损害 高血压会损伤肾脏及其血管系统，而线粒体功能障碍可能参与了相关进程，在降压的同时改善线粒体功能可以有效预防高血压肾损害的发生[12]。死亡细胞释放的mtDNA 片段被认为是线粒体损伤的替代标志物，肾动脉高血压患者与健康对照组相比，肾小球滤过率较低且尿中mtDNA 含量高，提示高血压肾损害与线粒体损伤可能存在关联[13]。

线粒体功能障碍广泛存在于CKD 的病情进展中。因此，保护线粒体功能可能对治疗CKD 有重要意义。

2.1 加味升降散 方由大黄、僵蚕、姜黄、蝉蜕、土茯苓、黄芪、仙灵脾组成，有升清降浊、温补脾肾之效，对于膜性肾病疗效显著[14]。杜昕等[8]研究发现，给予膜性肾病大鼠加味升降散后，与模型组比较，中药组的肾组织足细胞线粒体ROS 释放明显减少，蛋白尿显著改善，提示该方对肾功能的保护作用可能与下调足细胞线粒体ROS 释放相关。

2.2 通络益肾方 方由生地、山萸肉、山药、茯苓、制附子、酒大黄、桃仁、全蝎、水蛭、泽泻组成，前期研究证实该方是治疗糖尿病肾病的有效方剂[15]。在给予糖尿病肾病大鼠通络益肾方灌胃后，大鼠的线粒体膜电位升高，足细胞凋亡受到抑制，同时中药组的血清肌酐、24 h 尿蛋白等肾损伤指标较模型组减轻，提示该方可通过改善线粒体功能而减轻肾损伤[15]。

2.3 大黄附子汤 方由大黄、附子、细辛组成。该方首载于《金匮要略》，具有温阳散寒、通便止痛之功效。大黄附子汤是中医治疗CKD 的传统方剂，可以有效减少蛋白尿与保护肾功能[16]。Shui 等[17]研究发现，马兜铃酸肾病小鼠的肾脏线粒体广泛存在ROS生成增加、ATP 生成减少、mtDNA 复制减少等功能障碍，而大黄附子汤可以改善小鼠的肾脏线粒体功能障碍并延缓肾纤维化，提示大黄附子汤可能有效治疗由线粒体功能障碍引发的CKD。

2.4 复方仙草颗粒 方由八仙草、三七、薏苡仁、制大黄、黄芪、甘草组成，具有活血益气、清热祛湿之功，对于肾脏疾病具有良好的临床疗效[18]。吕建珍等[19]用阿霉素体外诱导人肾足细胞损伤，在施予复方仙草颗粒血清干预后，线粒体细胞色素C 向细胞质渗漏情况得到控制，足细胞损伤与凋亡减少，推测该方对肾足细胞的保护作用与线粒体有关。

在糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾损害等不同病因导致的CKD 中，线粒体功能障碍均参与了病程进展。目前，保护线粒体功能已成为治疗CKD的新方向，治疗方法主要包括心磷脂保护肽、线粒体抗氧化剂和线粒体合成激动剂等[20]。线粒体靶向药物已在各种体内外CKD 模型中被证实可通过改善线粒体功能减轻肾脏损伤，其中部分正在进行临床试验，但安全性与有效性仍有待验证[21]，而中医药在保护线粒体功能方面展现了巨大潜力。

中医典籍中并无对CKD 的特定描述，根据其临床症状，可以归属于“水肿”“尿浊”“溺毒”等范畴。中医认为，CKD 患者久病则虚，气虚不行而生瘀浊，加之久病则瘀，瘀浊内阻而致病，虚瘀互为因果[22]，故CKD 患者中多见气虚夹瘀证。有研究认为，线粒体是中医“气”的物质基础[23]，同时研究发现补气药可以保护和改善线粒体功能[24]，提示可通过中医的“气虚”阐述线粒体功能障碍。肾纤维化是“毒瘀阻络”的生物学实质，其形成过程中出现有线粒体损伤[25]。另有研究发现，损害线粒体功能的自噬功能抑制可以促进“瘀浊”形成[26]。因此，推测线粒体功能障碍与“瘀浊”存在紧密联系。实验证明，气虚血瘀证大鼠的线粒体功能存在严重损伤，而益气活血药可以有效保护线粒体功能[27]，本文上述方剂中也多用黄芪等补气药与大黄等祛瘀药。综上所述，线粒体功能障碍可能是“气虚”与“瘀浊”的病理基础，中医药保护线粒体功能或许可通过益气扶正、活血祛瘀的中医治则实现。

目前，中医药保护线粒体功能的相关结论仅限于细胞、动物等基础实验阶段，尚未获得临床实验结果的支持，需要进一步研究探讨。如果可以将中医药保护线粒体功能的功用与现代医学的线粒体靶向治疗相结合，或许可以促进中西医结合治疗CKD 的发展，为CKD 患者带来福音。